Nanotechnology-based drug delivery systems and herbal medicines

Abstract

Introduction

Knowledge and use of plants as herbal medicines has occurred in various populations throughout human evolution, beginning when man was learning to select plants for food, and to relieve ailments and diseases.1 However, during the second half of the twentieth century, especially in the Western world, herbal medicines were gradually replaced by allopathic medicines. Allopathic treatments are currently more widely used than traditional medicines, especially in developed countries. However, most developing countries continue to use these natural medicines, most likely because obtaining a synthetic drug is expensive.2 According to the World Health Organization, 80% of people in developing countries depend on traditional medicinal practices to meet and/or supplement their basic health needs.3

Currently, despite marketing and encouragement from the pharmaceutical industry during the development of allopathic medicines, a large segment of the population in many countries continues to utilize complementary practices for their health care. Many of these practices are derived from medicinal plants. However, due to economic, political, and social changes that have occurred worldwide, the therapeutic use of these natural resources, which are mainly used by people who cannot afford different treatments, has greatly diminished.1,4

Elucidating the chemical composition of medicinal plants and their popular uses has become a research focus for all scientific communities. This research may lead to increasingly innovative products, with fewer side effects than existing drugs.5 Furthermore, the enormous diversity of structures of natural products, as well as their physicochemical and biological properties, has impressed researchers. However, except when they are used for local health care needs, a low percentage of plants have been tested for their medicinal potential. Therefore, there is a lack of information to describe any true potential.6–8

The biological activity of medicinal plants from all over the world has been studied by several groups of researchers. These studies are based on the popular uses of different species,9 as well as on popular knowledge and scientific studies describing medical plant use, with a focus on how these plants could benefit the pharmaceutical industry. Approximately 50% of the drugs approved during 1981–2006 were directly or indirectly derived from natural products.1

The chemical complexity of extracts is an extremely important consideration for the success of a formulation, because the formulation must also release the active ingredient. Consequently, vehicles must concurrently improve the solubility of the drug, minimize the degradation process, reduce any toxicity, and mask any bad taste, while controlling the active absorption and biological response.10,11

Phytochemical and phytopharmacological sciences have already established the composition and biological activities of several medicinal plant products. Most of the biologically active constituents of extracts, such as flavonoids, tannins, and terpenoids, are highly water-soluble, but demonstrate a low absorption, because they are unable to cross lipid membranes, have high molecular sizes, and demonstrate poor absorption, resulting in loss of bioavailability and efficacy. Some studies have shown that herbal medicines have good activity in assays in vitro, which are not reproducible in experiments in vivo. Furthermore, some essential substances are rarely used, because they are incompatible with other components in the formulation, or have undesirable properties.12,13

Several nanotechnological strategies, such as polymeric nanoparticles, solid lipid nanoparticles (SLNs), liquid crystal (LC) systems, precursors systems for liquid crystals (PSLCs), liposomes, and microemulsions, have attempted to break this barrier; they allow substances with different properties to be used in the same formulation, and may even change a substance’s properties and behavior in a biological environment. These technological discoveries have revolutionized drug delivery. The new drug delivery systems have the ability not only to increase the effectiveness of active components, but also to reintroduce other components that were discarded because they were not useful in formulation. Moreover, the ability to improve new substances, such as by increasing selectivity and efficacy, protecting against thermal- or photo-degradation, reducing side effects, and controlling the release of active constituents, before they are introduced to the market or used therapeutically, makes this approach even more attractive.13–16

Along with advances in recent decades related to drug development, there is an urgent need for developments in nanoscience and nanotechnology that relate to the use of nanoscale materials, which, to date, have only been a focus of the cosmetics industry. Scientific advances can revolutionize, and enhance, solutions to problematic aspects of formulation preparation.17 In addition to improving the solubility and stability of active constituents, nanostructures may extend a formulation’s action, and successfully combine active substances with different degrees of hydrophilicity/lipophilicity. This technology can also be used to target the distribution of a substance toward specific tissues or organs.18–21

Pharmaceutical industries have become increasingly interested in nanotechnological advances because these developments provide advantages, such as modified release systems, and the potential to develop new formulations that were previously not possible (due to several aspects related to the active constituents).22

Although nanotechnology contributions are advantageous for several medicinal areas, it is essential to highlight some of the disadvantages. Clinical researchers have mentioned some negative factors, such as high cost, difficulty of scaling up processes, and the easy inhalability of nanoparticles, which can result in dangerous lung diseases, and often lead to other diseases that can lead to changes in homeostasis, or even death.23,24

The strategy of applying nanotechnology to plant extracts has been widely cited in the literature, because nanostructured systems could potentiate action of plant extracts, promote sustained release of active constituents, reduce the required dose, decrease side effects, and improve activity.25,26

Kesarwani and Gupta published a review that mentioned several studies which employed nanostructured systems to optimize the properties of plant extracts.10 Bhattacharya and Ghosh used lipid-based systems incorporated green tea and ginseng (Panax ginseng CA Meyer) (Araliaceae) extracts, in various formulations, to increase the absorption of the active components.27 Su et al developed nanoparticles using Radix salvia miltiorrhiza Bunge (Lamiaceae), and noticed a significant improvement in bioavailability of the extract.28 Sinico et al developed liposomes with Artemisia arborescens L. (Asteraceae) and noted that these systems helped the active components from this plant penetrate the cytoplasmic viral barrier.29 Rajendran et al obtained nanoparticles using a methanolic extract of Ocimum sanctum L. (Lamiaceae) and reported that the encapsulated extract demonstrated better antimicrobial activity than in free-form preparation, when tested against Escherichia coli, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus.26

The effectiveness of medicinal plant species, or herbal medicine, depends on the supply of active compounds. Therefore, new carriers should deliver the active constituent at a sufficient concentration during the entire treatment period, and direct it toward the desired target, because these requirements are not completely obtained by conventional treatments. Partial or total loss of a specific activity can be observed when constituents of an extract are isolated or purified. Moreover, some components are highly sensitive to the acidic pH of the stomach, which promotes their destruction, and loss of the desired effect, after ingestion. Some extracts are not used clinically because of these obstacles.12

Using different drug delivery systems based on nanotechnology, such as polymeric nanoparticles, solid lipid nanoparticles (SLNs), liquid crystal (LC) systems, precursor systems for liquid crystals (PSLCs), liposomes, and microemulsions, is an interesting approach to improve a formulation’s most desirable properties.10,30 Furthermore, nanoscale particles may represent a future where activity is ensured, and the problems associated with using medicinal plants are overcome.12

Polymeric nanoparticles

Currently, nanotechnological processes involving medicinal plants have gained the focus of researchers, who have developed several innovative delivery systems, including polymeric nanoparticles. These materials, made from biodegradable and biocompatible polymers, represent an option for controlled drug delivery. Polymeric nanoparticles are a promising formulation used for drug delivery systems, because they can be targeted.31,32

Polymeric nanoparticles are colloidal systems that work as vectors to control drug release, targeting it toward specific locations. Compared against conventional formulations, polymeric nanoparticles can increase the solubility of constituents, reduce the therapeutic dose, and improve absorption of the active components. Furthermore, nanoparticles are advantageous when used in blood, because they are stable, non-toxic, nonthrombogenic, nonimmunogenic, noninflammatory, do not activate neutrophils, and avoid the reticuloendothelial system. Sometimes, polymeric nanoparticles are used to reach specific tissues, or work as a cell surface.12,33–35 Polymeric nanoparticles can be synthesized using various methods, according to their intended application and payload. These particles are made from natural, or artificial, biodegradable polymers. Natural materials are preferred, because they generally have more advantages, such as the ability to deliver more than one active constituent using the same carrier, increase residence time in the body, provide a sustained release system, and reduce side effects.35

Nanoscale systems are also known as submicrometer, because particle diameters are <1 μm. They provide various therapeutic advantages in several areas, including routes of administration, site specificity, and increased therapeutic effect, which makes them desirable to researchers. Oral administration of certain conventional formulations may lead to side effects, and the degradation of active constituents is promoted by the acidic pH of the stomach. These problems might be reduced by polymeric nanoparticles. In ophthalmic administration, nanoparticles control the release of active constituents, increasing ocular bioavailability, and reducing side effects.34

Polymeric nanoparticles can range from 10–1,000 nm in diameter, while still protecting drugs efficiently. They can appear as nanocapsules (NCs) and nanospheres (NSs); these structures differ in their composition and structural organization. Nanocapsules contain an oily core surrounded by a polymeric membrane; the active constituent can be adsorbed to the polymeric membrane and/or dissolved in the oily core. Nanospheres are made only from a polymeric structure, where the active constituent is retained or adsorbed. Although there is increasing search for new types of polymers, some of them have already been used extensively for polymeric nanoparticles, including poly-L-lactic acid (PLA) and copolymers with glycolic acid (PLGA).12,33,34

The most important methods used to produce polymeric nanoparticles are broadly classified as follows: the in situ polymerization method, with dispersed monomers (alkyl cyanoacrylate), or a method of precipitation of preformed polymers, such as poly(lactic acid) (PLA), poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), poly(ɛ-caprolactone) (PCL), methacrylic acid copolymers, and acrylic or methacrylic esters. Regardless of the chosen method, the products are obtained as aqueous colloidal suspensions. However, some problems can obstruct industrial applicability, for example: nanoparticle precipitation and physicochemical stability problems can be reduced through drying processes, such as sublimation (freeze drying), that allow dehydration, while preventing particle aggregation.34

Some characteristics of colloidal nanoparticles cause technical difficulties during physicochemical characterization; this includes morphological evaluation, particle size, molecular weight distribution, zeta potential, pH determination, drug concentration inside the nanostructures, drug release kinetics, and stability over an extended period of time.34

Das et al tested the root extract of Phytolacca decandra (Phytolaccaceae) in free form (PD) and PLGA-encapsulated forms (NPD) in mice dosed with benzo[a]pyrene (BaP) (25 mg/kg) and sodium arsenite (SA) (10 mg/kg) in vivo, as well as on A549 lung cancer cells in vitro. The nanoencapsulation of PD increased the drug’s bioavailability, and generated better chemopreventive action against lung cancer in vivo, and on A549 cells in vitro, than free form PD.36

Rajendran et al evaluated the antimicrobial activity of ethanolic, methanolic, petroleum ether, and aqueous extracts of leaves of Ocimum sanctum (Lamiaceae) (OS). They used an agar diffusion and microdilution technique to determine the minimum inhibitory concentration (MIC) against B. subtilis, S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, Aspergillus niger, and Penicillium spp.; the best result was present to the methanolic extract, following by ethanol, petroleum ether and aqueous extracts.

After this screening, methanolic extracts demonstrated the best antimicrobial activity, and were loaded into sodium alginate chitosan nanoparticles (OSN), through a cation-induced, controlled gelation method. The particles were deposited on cotton fabric, using a pad dry cure method.26 Compared to OS and nanoparticles only, OSN demonstrated better and longer lasting antimicrobial activity than the unloaded formulation, producing cotton fabrics with excellent antimicrobial activity.26

One of most significant difficulties in chemotherapy is the inability to deliver the active constituent, in appropriate doses, to specific sites affected by the disorder. Currently, several of the antitumor therapeutics to be found in polymeric nanoparticle formulations have been evaluated in preclinical and clinical studies. Polymeric nanoparticles address problems found in chemotherapy by reducing toxicity, due to the protective barrier that prevents interaction between the active constituents and healthy cells.37

Curcumin is a yellow polyphenol, extracted from rhizomes of Curcuma longa (Zingiberaceae); it has demonstrated potent antitumor properties, in several studies involving human tumor cells, and animal models of carcinogenesis. This active constituent is highly potent, and nontoxic. The bioactive agent, found in turmeric, is used as an alternative drug for treating several disorders. However, its clinical applications are limited, because it has low aqueous solubility and bioavailability.

Various studies of polymeric nanoparticles have solved some formulation problems, such as the hydrophobic properties of some constituents, such as curcumin. Bisht et al synthesized a mixture containing curcumin-loaded polymeric nanoparticles, using aggregated structures containing randomly crosslinked copolymers of N-isopropylacrylamide, N-vinyl-2-pyrrolidone, and poly(ethylene glycol) monoacrylate. Physicochemical characterization, via dynamic light scattering and transmission electron microscopy (TEM) measurements, confirmed that these polymeric nanoparticles had a favorable size distribution of 50 nm. The curcumin-loaded polymeric nanoparticles were called “nanocurcumin” (as opposed to “free curcumin”), and were easily dispersed in aqueous media. Nanocurcumin revealed therapeutic efficacy in vitro against various human pancreatic tumor cells, confirmed by cell viability and clonogenic assays. Nanocurcumin’s mechanism of action against pancreatic cancer cells was as follows: free curcumin was released, inducing apoptosis, blocking the activation of nuclear factor kappa B (NFkB) and regulating levels of proinflammatory cytokines, such as interleukin 6, interleukin 8, and the tumor necrosis factor. Nanocurcumin provided an opportunity to extend the clinical use of curcumin via aqueous dispersion.38

In studies by Mukerjee and Vishwanatha, curcumin was encapsulated in PLGA nanospheres, using a solid/oil/water emulsion solvent evaporation method, and was evaluated for activity against prostate cancer. The encapsulation efficiency was 90.88%±0.14%, and the average particle size was 45 nm. The results of the MTT cell viability assay for the curcumin-loaded PLGA nanoparticles on prostate cancer cell lines, LNCaP, PC3, and DU145, and a nontumorigenic cell line, (PWR1E) showed IC50 reduced to 20–22.5 μM, while the range for free curcumin was 32–34 μM – a 35% reduction was observed when curcumin was encapsulated.39

Bhawana Basniwal et al developed a new method to prepare curcumin-loaded polymeric nanoparticles, which improved curcumin’s water solubility.40 The study also assessed whether this formulation would enhance curcumin’s antimicrobial activity. Curcumin-loaded polymeric nanoparticles (nanocurcumin) were prepared using a process based on the wet-milling technique; nanoparticles were obtained with a narrow size distribution of 2–40 nm. Nanocurcumin’s chemical structure was identical to the original molecule (curcumin), proving that no chemical change had occurred during encapsulation, and showing that the formulation could be easily dispersed in water without surfactant. Antimicrobial activity was evaluated using a microplate dilution technique against S. aureus, B. subtilis, E. coli, P. aeruginosa, Penicillium notatum, and A. niger. The water solubility and small size of nanocurcumin nanoparticles enhanced antimicrobial activity, relative to free curcumin. The antibacterial activity of nanocurcumin was more pronounced than its antifungal activity. Among bacteria, gram-positive strains were more sensitive. TEM analysis revealed that when the nanoparticles were introduced into a bacterium, they completely destroyed the cell wall, resulting in bacterial cell death.40

Honokiol (HN) is a constituent of the Chinese medicinal plant Magnolia officinalis (Magnoliaceae): 3′,5-di(2-propenyl)-1,1′-biphenyl-2,4′-diol. It has several pharmacological effects, including anti-inflammatory, antithrombotic, antirheumatic, antioxidant, with anxiolytic, central nervous system depressant, and muscle relaxant activities. In addition, it has potent antitumor activity. Again, this compound’s hydrophobic properties represent an obstacle, because high hydrophobicity prevents vascular administration. However, when this active constituent was loaded in polymeric nanoparticles, vascular administration was possible, as shown by Zheng et al. They developed a new formulation containing HN-loaded polymeric nanoparticles for vascular administration, obtaining better results, relative to free HN.41

Khuda-Bukhsh et al formulated polymeric nanocapsules containing coumarin (7-hydroxy-6-methoxy) (HMC), which was isolated from an ethanolic extract of Gelsemium sempervirens J. St.-Hil (Gelsemiaceae). According to the in vitro evaluations, HMC has a pronounced anti-tumoral activity, but further studies were discontinued because of its hydrophobicity. A new formulation containing HMC-loaded polymeric nanoparticles demonstrated much better bioavailability than the free active constituent.31

Harungana madagascariensis Lam. Ex Poir (Hypericaceae) is widely known for its antibacterial, antifungal, and antiviral properties. Moulari et al evaluated and compared the in vitro and ex vivo antibacterial activity of ethanolic extract of H. madagascariensis leaf (HLE), incorporated into poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLG) nanoparticles (PLG-NPs) (HLE-PLG-NP). Two concentrations of HLE (500 μg/mL and 1,000 μg/mL) were evaluated for the in vivo assay; one concentration (500 μg/mL) was tested ex vivo, against two gram-positive bacteria (S. epidermidis and Micrococcus luteus) and one gram-negative bacterial strain strain (Moraxella sp.). Ex vivo antibacterial activity was evaluated for S. epidermidis CIP 55109 using an artificial contamination method. The microorganism was inoculated for 12 hours on human skin fragment surfaces treated with HLE-PLG-NP, empty PLG-NPs, or HLE solution. In vitro studies revealed that both formulations completely reduced the bacterial growth of all strains tested, at 1,000 μg/mL concentrations. However, the 500 μg/mL HLE solution did not have a significant antibacterial activity against S. epidermidis, M. luteus, or Moraxella sp., relative to HLE-PLG-NP. During ex vivo evaluation, 4 hours after artificial contamination, HLE-PLG-NP (500 μg/mL) showed better antibacterial activity than HLE solution. A thin-layer chromatographic analysis revealed that, of the seven components found in the chromatogram of the HLE solution, only two were found in the HLE-loaded nanoparticles, including the flavonoid fraction, which is responsible for the antibacterial properties. Once again, results improved when extracts were loaded into polymeric nanoparticles.42

In 2006, Moulari et al investigated the in vitro antibacterial activity of the ethyl acetate extract from H. madagascariensis leaves against the major oral bacterial strains responsible for dental caries and gingivitis. To enhance antibacterial activity, HLE was loaded within PLG-NPs. Antibacterial activity was assessed via a dilution technique, using microplates, and polymeric nanoparticles were formulated using an interfacial polymer deposition solvent diffusion method. Free HLE displayed good results against most of the bacterial strains tested, with a 500 μg/mL MIC. The exception was Lactobacillus casei. However, HLE-PLG-NP was more effective (MIC: 187.5 μg/mL).43

Yen et al used a nanosuspension method to prepare Cuscuta chinensis Lam. (Convolvulaceae) nanoparticles (CN-CE), and compared the hepatoprotective and antioxidant effects of ethanolic extract from seeds of Cuscuta Chinensis (CE) and CN-CE on acute liver injury in rats, induced by acetaminophen and oxidative stress. The levels of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and alkaline phosphatase (ALP) were determined, to evaluate hepatoprotective effects, and examine histopathological sections of the liver, all of which are associated with hepatic integrity. The effects of the substances on the antioxidant enzymes and lipid peroxidation of the liver were also studied by assessing changes in superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx) and malondialdehyde (MDA) levels. The levels of AST, ALT, and ALP were reduced by similar amounts, with oral doses of CE at 125 mg/kg and 250 mg/kg, and of CN-CE at 25 mg/kg 50 mg/kg, because this reduction is caused by the hepatoprotective effect. The antioxidant activity of SOD, CAT, and GPx was increased with free CE and CN-CE, while that of MDA was reduced. The effects of 50 mg/kg CN-CE was stronger than 125 mg/kg free CE for both effects; a lower dose of CN-CE, relative to free CE, can exert the same effects.44

Quercetin (QU) is a natural flavonoid that has pharmacological properties, such as anti-inflammatory, antitumor, antiviral, inhibitory of cataracts in diabetics, antihistamine (anti-allergic), cardiovascular, antioxidant, and hepatoprotective effects. QU is present in fruits, vegetables, herbs, and related products, eg, apples, onions, Ginkgo biloba (Ginkgoaceae), and red wine. To evaluate the antioxidant effects of pure quercetin and QU incorporated in nanoparticles, Wu et al developed a nanoprecipitation technique using Eudragit® E (Evonik Industries, Essen, Germany) (EE) and polyvinyl alcohol (PVA), alongside the flavonoid quercetin (QUEN). The system was prepared using a 1:10:10 weight ratio of QU to EE to PVA because the yield was better, and the encapsulation efficiency was greater than 99%. Relative to di(phenyl)-(2,4,6-trinitrophenyl)iminoazanium (DPPH) scavenging, anti-superoxide formation, superoxide anion scavenging, and anti-lipid peroxidation activities, QUEN was more effective than QU.45

Camptothecin (CPT) is a natural plant alkaloid extracted from Camptotheca acuminata Decne. (Cornaceae), and has been demonstrated to be a potent anticancer drug, targeting intracellular topoisomerase. However, due to its low water solubility and unstable lactone ring, clinical use is not viable. Min et al developed nanoparticles based on hydrophobically modified glycol chitosan (HGC) as a delivery system. A dialysis method was used to prepare camptothecin-encapsulated nanoparticles (CPT-HGC); the loading efficiency exceeded 80%. The hydrophobic core of the HGC nanoparticle protected the crucial lactone ring from hydrolysis under physiological conditions. To verify antitumoral activity of the nanoparticles, a subcutaneous tumor was established, by inoculating MDA-MB-231 human breast cancer cells in the back of a mouse. After intravenous (iv) injection of CPT-HGC, at 10 mg/kg and 30 mg/kg, tumor growth was significantly inhibited, relative to free CPT (30 mg/kg). The strong antitumoral activity of CPT-HGC was most likely related to prolonged blood circulation, and high accumulation in tumors, as confirmed by near infrared study.46

Yen et al developed a naringenin-(NAR) loaded nanoparticles system (NARN), using a nanoprecipitation technique, to improve restricted bioavailability and increase hepatoprotective effects in vivo, after oral administration of NAR. The nanoparticle delivery system was successfully developed using Eudragit (E) and PVA as carriers. Carbon tetrachloride was used to induce hepatotoxicity in male Wistar albino rats of weight 180–220 g, which were randomly divided into four groups of five rats each. For the oral administration of drugs, one group of rats was treated with a NAR suspension in distilled water with Tween® 20 (1% ratio, by volume [v/v]), at 100 mg/kg per day; another group was treated with NARN at 100 mg/kg per day. Both treatments were administered, by gavage, for three consecutive days. Examining hepatoprotective effects, NARN protected more of the liver; the NAR group displayed considerable reduction in liver function index and lipid peroxidation, as well as a substantial increase in the levels of antioxidant enzymes. Moreover, NARN significantly inhibited the activation of caspase-3, caspase-8, and caspase-9 signaling, whereas NAR only noticeably inhibited caspase-3 and caspase-9.47

The ethanolic extract of Polygala senega (Polygalaceae) (EEPS) is used as an expectorant to treat cough, sore throat, bronchitis, and asthma, and as an antihypoglycemic agent. P. senega has poor water solubility, preventing aqueous dispersion, and restricting its potential, due to its diminished bioavailability.48 EEPS was encapsulated by employing biodegradable PLGA. Subsequently, the anticancer effects of EEPS, and the nanoencapsulated form (NEEPS), were evaluated against lung cancer cell line A549. EEPS and NEEPS induced apoptosis of A549 cells, which was associated with decreased expression of survivin and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) mRNA, and increased expression of caspase-3 and p53 mRNAs, in A549 cells. The anticancer potential of the NEEPS formulation surpassed that of EEPS alone.49

Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers

Solid lipid nanoparticles (SLNs) are colloidal carrier systems, developed in the early 1990s, that combine the advantages of other colloidal systems (such as emulsions, liposomes, and polymeric nanoparticles) for drug delivery, while avoiding, or minimizing, some of their drawbacks.50 SLNs have higher physicochemical stability, and offer better protection against degradation of labile drugs; they also can be easily produced on a large scale.30,51,52

SLNs are colloidal particles containing highly purified triglycerides, composed mainly of lipids that are solid at room temperature. These structures are produced from solid lipids, or mixtures thereof, and stabilized by surfactants.53 The matrix of the lipid particle is solid; it can protect drug molecules against chemical degradation. However, when the system is produced, crystallization occurs, resulting in low encapsulation efficiency and drug release.30 Adding a liquid lipid (oil) to an oil/water emulsion containing a solid lipid, or mixture of solid lipids, promotes the formation of SLNs.51 Due to their small size (50–1,000 nm) and biocompatibility, SLNs may be used in the pharmaceutical field for various routes of administration, such as oral, parenteral, and percutaneous.52

Nanostructured lipid carriers (NLCs) improve the efficiency of encapsulation and minimize the expulsion of active particles during encapsulation.54 NLCs are second-generation systems, and are attracting attention as alternative vehicles for colloidal drugs. These systems contain a mixture of lipid and solid phases that forms a disorganized liquid lipid matrix, which accommodates active substances.30 Some examples of lipids used in the solid phase are stearic acid, glyceryl dilaurate, hydrine, glyceryl monostearate, and cetyl alcohol. Examples of the liquid phase include oleic acid, glyceryl monodicaprylate, and caprylic/capric acid. In most cases, approximately 5% of the drug (by weight) is incorporated in the initial precursor mixture for NLCs, resulting in drug loading efficiency of approximately 3% to 4% (whereas typical encapsulation efficiency is approximately 70%).55 Several routes may be used to administer these formulations: oral, pulmonary, intravenous, and dermal. The latter is advantageous, because the films form occlusions, there is a controlled release profile, and the formulation is biodegradable and relatively nontoxic. Furthermore, the small size of the two particles ensures contact with the stratum corneum, facilitating increased penetration of the drug into the skin.30

There are several methods used to produce SLNs and NLCs, including high-pressure homogenization, emulsification-sonication, microemulsion and solvent emulsification-evaporation techniques. For hot high-pressure homogenization (HPH), the lipid is melted, and the drug is dissolved homogeneously in the molten lipid. Then, a hot aqueous solution of surfactant is added to the molten drug-lipid mixture, and homogeneously dispersed (pre-emulsion) using a high shear mixing device. Afterwards, the hot pre-emulsion is subjected to high pressure homogenization; this process is repeated until the desired average particle size is obtained. Then, the nanoemulsion is cooled to room temperature. During cooling, lipid droplets in the nanoemulsion recrystallize, forming lipid nanoparticles in the solid matrix. The process of cold HPH is similar to hot HPH: the lipid is melted, and the drug is homogeneously dissolved in the molten lipid. Then, the drug-lipid melt is rapidly cooled, using liquid nitrogen or dry ice, and subsequently milled to form microparticles. The microparticles are suspended in a cold aqueous surfactant solution, and homogenized at low temperatures to form lipid nanoparticles. This technique is used for hydrophilic or thermolabile drugs, to prevent drug degradation. The emulsification–sonification method is similar to the first portion of HPH. After the drug is dissolved in melted solid lipid, a hot aqueous surfactant solution is added to the melt, and homogeneously dispersed using a high shear mixing device. The coarse, hot oil-in-water emulsion is ultrasonicated using a probe sonicator until a nanoemulsion of the desired size forms. Finally, lipid nanoparticles are obtained by allowing the hot nanoemulsion to cool to room temperature. The microemulsion method utilizes a drug dissolved in a molten solid lipid. The aqueous surfactant/cosurfactant solution is added to the lipid with mild agitation to obtain transparent microemulsion. Afterwards, the microemulsion is dispersed in cold water (2°C–10°C) with mild agitation, where it breaks into ultrafine nanoemulsion droplets, which immediately crystallize to form SLNs. In the solvent emulsification-evaporation method, the lipid is dissolved in a water-immiscible organic solvent (eg, cyclohexane and chloroform) and emulsified, in an aqueous phase containing surfactants, with continuous stirring. The organic solvent evaporates during emulsification, precipitating the lipids.56

Quercetin is a natural flavonoid that becomes more effective when incorporated into lipid carriers. Li et al incorporated QU, which is poorly soluble in aqueous media, in SLNs (QU-SLN) using the emulsification-solidification method at low temperatures. The desired amounts of QU, glyceryl monostearate, and soy lecithin were mixed with the solvent (chloroform and acetone in 1:1 ratio v/v). The SLNs were spherical, with an average size of 155.3±22.1 nm, falling into the nanoscale range (20–500 nm). QU-SLN exhibited controlled release in vitro. In the in vivo experiments, the bioavailability of QU-SLN was more than five times greater, and demonstrated enhanced absorption in the intestine (rather than the stomach), compared to free QU.57

In another study, Guo et al incorporated QU into NLCs (QU-NLCs), to evaluate the formulation’s potential as a topical delivery system. The formulation contained QU, glyceryl monostearate, stearic acid, and soy lecithin, and was prepared using the emulsion evaporation-solidification method, at low temperatures. The nanoparticles were spherically shaped, had an average particle size of 215.2 nm, and an average entrapment efficiency of 89.95%±0.16%. Therefore, the incorporation was efficient; it could promote permeation of QU, increase the amount of QU retained in epidermis and dermis, and enhance the antioxidant and anti-inflammatory effects exerted by the flavonoid. Studies of the effects of QU-NLCs on the skin’s surface confirmed that they could weaken the barrier function of the stratum corneum, and thus facilitate drug permeation through the skin. In vivo anti-inflammatory assays indicated that QU-NLCs stopped ear edema, induced in rats by xylene. In vitro studies probing into superoxide anion radical scavenging activity confirmed that QU’s complete functional architecture was retained after nanoencapsulation. This study provided additional evidence that NLCs have a targeting capability, a prolonged release, and a great potential for dermal delivery.58

Bose and Michniak-Kohn evaluated whether nanoscale lipids could deliver QU topically. The systems were prepared by replacing a portion of the solid lipid (glyceryl dibehenate) (Compritol® 888 ATO) in the SLN formulation with a liquid lipid (oleic acid), to produce QU-NLCs using the probe ultrasonication method. This study evaluated the stability of these nanosystems for 14 weeks, at 2°C–8°C. The average size of the NLCs was 282 nm, indicating that the structures had excellent stability. TEM measurements revealed spherical particles. The NLC system showed the largest improvement during topical delivery of QU, which was expressed using the amount of flavonoid that was maintained in full-thickness human skin, compared against a control formulation with a similar composition and a particle size in the micrometer range. This study illustrated that NLCs are viable for improved topical deliveries of QU.59

A study performed by Kakkar et al sought to improve the oral bioavailability of curcumin by incorporating it into SLNs composed of soy lecithin. The microemulsification method was used to prepare this formulation. The SLN particles were spherical and medium-sized (134.6±15.4 nm); drug entrapment efficiency was 92.33%±1.63%. Studies of stability revealed that SLNs loaded with curcumin (C-SLN) showed only a decrease of approximately 9% in efficiency of incorporation, after 12 months of storage at 5°C±3°C, indicating that the C-SLNs were stable. Moreover, C-SLN exhibited prolonged drug release in vitro. In vivo pharmacokinetic studies revealed that after orally administered C-SLN (50 mg/kg, 25 mg/kg, 12.5 mg/kg, and 1 mg/kg), a significant improvement in oral bioavailability was achieved, compared to free CU (by 39, 32, 59, and 155 times at 50 mg/kg, 25 mg/kg, 12.5 mg/kg, and 1 mg/kg doses, respectively).60

Mei et al incorporated triptolide (TP) into SLNs (TP-SLN) consisting of tristearin glyceride and stearic acid, to improve solubility and absorption into skin. TP is a purified compound made from a traditional Chinese medicine that was isolated from the shrublike vine, Tripterygium wilfordii Hook. F (Celastraceae). Studies have shown that vine extracts are effective for the treatment of certain diseases, including inflammatory and autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis. The results revealed that TP-SLN increased the acute anti-inflammatory activity, because TP penetrated further into the skin.61

Martins et al developed and validated a simple high performance liquid chromatography method to determine the content of camptothecin (CP) in various organs in rats, after administration of CP via SLN. Their formulations utilized cetyl palmitate as the lipid, and polysorbate 80 as the surfactant, at 5% ratio by weight (w/w) and 2% (w/w). A Prominence UFLC system (Shimadzu Scientific, Kyoto, Japan), equipped with two pumps (LC-20AD; Shimadzu), an autosampler (SIL-20AC; Shimadzu), and a column oven (CTO-20AC; Shimadzu), was used for every chromatographic analysis. The optimized method utilized a binary gradient mobile phase with 1% (v/v) triethylamine buffer at pH 5.5 as mobile phase A, and acetonitrile as mobile phase B. The flow rate was 1.2 mL/min, and the injection volume was 10 μL. The eluted peaks were monitored at the excitation and emission wavelengths of 360 nm and 440 nm, respectively. This method was reliable, precise, and accurate for determining the amount of CP in samples from organs of rats treated with CP in suspension, or CP incorporated in SLNs.62

Tiyaboonchai et al incorporated curcuminoids into SLNs, to characterize factors that might affect the processing characteristics and storage stability of the system. The water phase consisted of 0.1% (w/w) curcuminoid extract, 5%–15% (w/w) poloxamer 188, 5%–15% (w/w) dioctyl sodium sulfosuccinate, 5%–20% (w/w) ethanol, and deionized water, added to 100% (w/w). The oil phase contained 5%–12.5% (w/w) stearic acid and 4% (w/w) glyceryl monostearate. Preparation was performed using the microemulsion method at moderate temperatures. The particles were spherical, of 450 nm average size, and had a 0.4%–70% (w/w) polydispersity index. After being stored in the absence of sunlight for 6 months, the remaining percentages of curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin were 91%, 96%, and 88%, respectively. Thus, SLNs improved the stability of curcuminoids in the absence of light.63

Liquid crystalline systems

Liquid crystals are a distinct phase of condensed structures that rest in a state intermediate between a crystalline solid and an isotropic liquid; they may be ordered or disordered, as indicated by their ease of efflux. States of matter between solids and liquids are mesophases, which may be cubic or hexagonal in LCs. LCs are categorized according to two general provisions: thermotropic liquid crystals (TLCs) and lyotropic liquid crystals (LLCs).64,65

TLCs have temperature-dependent liquid-crystalline phases, and a specific temperature at which the liquid crystal becomes an isotropic liquid. Their main constituent is the molecule that forms the mesophase. LLCs possess functional unit micelles, which are aggregates composed of amphiphilic molecules. Amphiphiles have a small polar (hydrophilic) part and a large (hydrophobic) apolar tail. Mesophase formation is dependent on concentration, solvent, and temperature; under certain conditions, micelles can self-organize, generating structures of great complexity.66–68

Liquid crystalline mesophases are identified using measurements of their optical isotropy via polarized light microscopy, electron microscopy with cryofracture, neutron diffraction, X-ray scattering at low angle (SAXS) and neutron scattering at low angles (SANS).64,69,70

For pharmaceutical applications, LCs have stable and favorable properties for chaperoning biologically active principles that are normally inactive, due to unfavorable interactions with lipid membranes at the active site, or degradation processes. LCs effectively promote an interaction between the drug and a specific target site that was previously not accessible, and optimize contact time at the site. LC components promote interactions between the active molecules and cell membranes, facilitating entry into the cell, promoting pharmacological action.71–73

Development of a drug delivery system that is reliable, effective, and safe for treatments against diseases is a goal for various researchers. Furthermore, drug delivery systems should also package drugs such that their distribution is even, given a selected administration route, prioritizing the best drug-receptor interaction and the reduction of harmful effects. Therefore, finding a system that meets all of these needs would be extremely valuable. LC-based drug delivery systems are potential candidates.74,75

Nanotechnology researchers seek to implement new technological approaches to extend the benefits presented by drug delivery systems. Consequently, decreasing toxic effects and/or cumulative effects has met with growing interest in recent years. In addition, a slight increase in the use of natural products has been observed within nanostructured systems incorporating drugs, because medicinal products obtained this way have some advantages over drugs derived from synthetic sources. The natural compounds have fewer side effects (when comparing their toxicological and pharmacological activities) than those obtained from industrial sources.76,77

One of the most useful types of plant component for developing LC systems is vegetable oils, because they have favorable properties, including low viscosity and low molecular weight. Vegetable oils are used because they produce low-occlusion, compared to mineral oils, allowing a greater capacity for dermal penetration, and permitting increased loading of therapeutic agents.78,79

Andrade et al evaluated silicone as a surfactant for forming LC phases in a system containing the essential oil, andiroba (Carapa guyanensis Aubl.) (Meliaceae), cetearyl alcohol, dicetyl phosphate, and a ceteth-10 phosphate-like oily phase. To prepare the aqueous phase, distilled water and PEG-12 Dimethicone was used. Using the herbal compound did not influence any important LC parameters, such as the viscosity of the formulation, or the favorable rheological stability.80

Studies have detailed the use of products from natural sources during the development of nanostructured systems containing LCs. Masson et al evaluated the influence of peach essential oil (Prunus persica) (Rosaceae) during the formation of LCs in oil in water emulsions (o/w) containing a self-emulsifying base. The study demonstrated numerous benefits of incorporating this essential oil, including improved physical stability. The results of these studies are extremely important because adding the essential oil as a constituent of the oil phase did not preclude the formation of LCs.76

Morais et al pursued the development of LC systems with annatto oil from Bixa orellana (Bixaceae) seed, using the hydrophilic/lipophilic balance method (HLB). The formulations were composed of annatto oil (oil phase), distilled water (aqueous phase), and oleth-20 (HLB value: 15.3) as the surfactant. The authors observed that was possible to construct LC systems using annatto oil as the oil phase.81

Santos et al revealed the formation of liquid crystals from marigold oil (Calendula officinalis) (Asteraceae), distilled water, and nonionic surfactants. They employed the HLB method to assess the components’ influence on the formation of LCs. Different ethoxylated fat alcohols were used, with varied lengths of carbon chain, and moles of ethylene oxide per molecule of the surfactant, Ceteth-2 (HLB: 5.3), Ceteth-10 (HLB: 11.0), Steareth-2 (HLB: 4.7), Steareth-20 (HLB: 15.3), Ceteareth-5 (HLB: 9.2), and Ceteareth-20 (HLB: 15.7). The authors concluded that the proposed formulations were stable, because the required HLB value for the formulations was 6.0, which makes vegetable oil promising for forming LC phases. Under microscopic analysis, no significant differences were noted in the structures of the LCs in any of the proposed formulations. However, there were variations in rheological behavior, due to variation in the surfactants.82

Santos and Rocha-Filho developed a formulation for previously-identified lamellar LC phases, to ascertain the influence of the length of carbon chain and the number of ethylene oxide units on the stability of a nonionic emulsion, using marigold oil from seeds and flowers of C. officinalis. The system contained marigold oil, distilled water, and several polyoxyethylene alkyl or stearyl ethers (surfactants): polyoxyethylene cetyl ether (Ceteth-2; HLB: 5.1), polyoxyethylene stearyl ether (Steareth-2; HLB: 4.7), polyoxyethylene cetyl ether (Ceteth-10; HLB: 11.0), and polyoxyethylene stearyl ether (Steareth-20; HLB: 15.3). The authors noted that using oil in the formulation is essential for forming the LC phase, and identified the carbon chain as being responsible for the observed stability. The authors concluded that the number of ethylene oxide moieties was not as significant as the carbon chain.83

Following the trend of using natural compounds in systems containing nanostructured LCs, Santos et al proposed using vegetable oils from plants native to Brazil during evaluations for the formation of lamellar LC crystalline phases. The following vegetable oils were used: andiroba (Carapa guyanensis) Aubl (Meliaceae), apricot (Prunus armeniaca) (Rosaceae), avocado (Persea americana Mill) (Lauraceae), Brazil nut (Bertholletia excelsa Bonpl) (Lecythidaceae), Buriti (Mauritia flexuosa) (Arecaceae), cupuassu (Theobroma grandiflorum Willd. ex Spreng. Schum) (Sterculiaceae), marigold (C. officinalis) (Asteraceae), passion fruit (Passiflora edulis Sims.) (Passifloraceae), and pequi (Caryocar brasiliense Camb.) (Caryocaraceae). Additionally, mineral oil and liquid paraffin were used for comparison. Distilled water was used as the aqueous phase. The surfactants were ethoxylated fatty acids: polyoxyethylene stearyl ether (Steareth-2; HLB: 4.7) and polyoxyethylene cetyl stearyl ether (Ceteareth-5; HLB: 9.2). All the formulations were stable, except the sample made with mineral oil. The authors demonstrated that mixing different surfactants with different HLB loads did not affect the formation of nanostructured LCs containing a natural oil phase.84

In recent years, products from natural sources have been used in the production of nanostructured systems for drug delivery or in the preparation of high-tech cosmetics. However, there are no reports of incorporating these compounds in LCs for medicinal purposes, which encourages the scientific community to turn to the development of new LC systems as drug vehicles, to promote important, indispensable factors, such as bioavailability and the chemical/physical stability of herbal compounds.

Liposomes and microemulsions

Liposomes are microscopic vesicles composed of one or more concentric lipid bilayers, separated by an aqueous medium. Hydrophilic substances are encapsulated in the aqueous compartment, while adsorbed lipophiles are inserted into the membrane. Alternatively, both types of substance can be encapsulated. These vesicles consist primarily of phospholipids (synthetic or natural), sterols, and an antioxidant.85,86

Liposomes are classified according to their size, number of lamellae, and surface charge. As to surface charge, liposomes are classified as anionic, cationic, or neutral. With regards to form, size, and number of lamellae, liposomes can be classified as oligo-, uni- or multilamellar, and small, large, or giant. Unilamellar liposomes (ULs) contain a single bilayer and are classified in various size ranges: small unilamellar liposomes (SUVs), with diameters of approximately 25–100 nm; large unilamellar liposomes, with diameters of 100 nm to 1 μm; and giant unilamellar lipo-some, with diameters greater than 1 μm, which reach sizes in the tens of microns (comparable to eukaryotic cell size). Multilamellar liposomes (MLVs) consist of many concentric lamellae, exhibiting an onion-like structure. ULs are often found in dilute solutions of surfactants, whereas MLVs are found in more concentrated systems.85,86

Andrade et al developed, characterized, and investigated the antitumoral activity of liposomes containing Cratylia mollis lectin (Cra) purified from seeds of Cratylia mollis Mart (Fabaceae) (Camaratu bean) against Sarcoma-180 in Swiss mice. Cra, which has immunostimulatory action, was used in the protein supplementation of the animals’ diet. In vitro, this action assists in the production of immunoglobulins in human B lymphocytes cultures and causes antibacterial activity. Systems with positively charged surfaces were developed using soybean-phosphatidylcholine, cholesterol, and stearylamine in the molar ratio: 7:2:1 (36 μmol lipids per 10 μL 0.2 M phosphate buffer solution; pH 7.4). The animals were treated with Cra-loaded liposomes; histopathological analyses of the tumor, liver, and kidneys were carried out after treatment. The Cra-loaded liposomes inhibited tumor by 71%, whereas Cra solution inhibited the tumor by only 43%; liposome-encapsulated Cra improved antitumoral activity by 28%. The liver and kidney were protected from lymphocyte infiltration when Cra was incorporated in the liposomes; reduced necrosis was also observed in the treated tumors. This system has two advantages: reduced tissue toxicity and increased antitumor activity.87

Priprem et al investigated the anxiolytic and cognitive activities of QU in male Wistar rats. The researchers developed liposomes for intranasal administration, composed of a mixture of egg phosphatidylcholine, cholesterol and QU (in 2:1:1 ratio). The mean diameter of the liposomes was 200 nm; they had a negative surface charge. The range of encapsulation efficiency was between 60%–80%. A suspension of QU dispersed in a solution containing 50% polyethylene glycol in water was freshly prepared for oral administration (300 mg of QU per kg body weight), and was compared to orally, and intranasally, delivered QU liposomes (0.5 mg QU in 20 μL; dose: 20 μg). QU liposomes were administered orally, or directly into the right nasal cavity of each rat. The same dose was given repeatedly to the same rat at the same time each day. To evaluate anxiety and cognitive effects, using the elevated plus maze and the Morris water maze, respectively, the rats had their behavior evaluated after single and repeated daily doses for 7 days, 14 days, 21 days, and 28 days. Both QU and oral QU liposomes demonstrated an improvement in cognitive and anxiolytic effects. However, intranasal QU liposomes displayed better results faster, and at a lower dose than the other treatments. The best cognitive and anxiolytic effects for intranasal QU liposomes may be attributed to the alteration of various neurotransmitters, including gamma aminobutyric acid and serotonin, respectively.88

Silymarin, a known standardized extract obtained from seeds of Silybum marianum (Compositae), is used to treat liver diseases of various origins. However, it has low oral bioavailability, and it is poorly absorbed (20%–50%) from the gastrointestinal tract. Therefore, El-Samaligy et al studied silymarin hybrid liposomes for buccal administration. Silymarin induces a dose-dependent hepatoprotective activity against carbon tetrachloride-induced oxidative stress in albino rats. This bioassay provided useful data for evaluating the efficiency of the buccal liposomal formula relative to the orally administered silymarin suspension. Silymarin hybrid liposomes were prepared using the reverse evaporation technique, composed of lecithin (L), cholesterol (Ch), stearylamine (AS), and Tween 20 (T20) in the molar ratio 9:1:1:0.5. Liver studies were conducted using male albino rats weighing 180–220 g. The rats received 0.25 mL of carbon tetrachloride in liquid paraffin (1:1, v/v) per 100 g body weight, intraperitoneally (ip), to induce hepatic damage. The degree of protection was measured using biochemical parameters, such as serum glutamic oxalacetate transaminase and serum glutamic pyruvate transaminase. The silymarin hybrid liposome was evaluated, upon buccal administration, for its hepatoprotective activity. It produced a significant decrease in both transaminase levels, when challenged with carbon tetrachloride (ip), relative to the orally administered silymarin suspension.89

Breviscapine (bre) is a flavonoid isolated from the traditional Chinese medicinal herb Erigeron breviscapus (vant.) Hand. Mazz (Compositae), which has proven to be effective in protecting the brain against ischemic damage, via an unknown mechanism. To prolong the duration of time the drug remains in circulation, reduce the frequency of injection, and subsequently improve patient compliance, multivesicular liposomes (MVLs) (DepoFoam®) were synthesized as a sustained delivery system for bre (bre-MVL). In vitro and in vivo pharmacokinetics were investigated, and compared to traditional liposomes containing bre (bre-TLs). Bre-MVLs were prepared using a double emulsification process, as described by Kim et al90 and Katre et al91, using phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, cholesterol, and triolein or tricaprylin. Both in vitro and in vivo, bre-MVL significantly prolonged sustained delivery, relative to bre-TL. The mean residence time obtained from the pharmacokinetic study of bre-MVL was approximately 16.6 times and 5.04 times longer than that of bre solution and bre-TL, respectively. In vivo, a duration of 4–5 days was achieved by bre-MVL. In conclusion, as a lipid depot delivery system, MVLs may be successfully utilized for sustained delivery of breviscapine.92

To overcome difficulties of insolubility and instability with the active lactone form of camptothecin (CPT), a potent antitumor agent, Watanabe et al incorporated CPT, isolated from the Chinese plant Camptotheca acuminata Decne. (Nyssaceae), into PEGylated liposomes. CPT was incorporated into liposomes by adding 3,5-bis (dodecyloxy) benzoic (PO)-polyethylene glycol-containing liposomes, and by coating the surface of the liposomes with human serum albumin (HSA-DB-L). Antitumor activity was evaluated against mice bearing colon adenocarcinoma 28. The treatment of female mice with colon adenocarcinoma started two weeks after solid tumor transplantation by iv injection into the lateral tail vein. A CPT solution was used as a single injection at 1.5 mg/kg body weight, and HSA-DB-L (eg, 2.5 mg CPT and 25 mg total lipid/mL) was given as one injection at 10 mg/kg or 15 mg/kg, and another at 10 mg/kg. The tumor growth in mice was inhibited after a single iv injection of HSA-DB-L at 15 mg/kg. No significant body weight loss, but a significant increase in the accumulation of CPT in tumor tissue was observed (9.6 times greater); the accumulation was more efficient than with CPT solution, at 24 hours after iv injection. These findings suggest that HSA-DB-L can increase the stability and enhance the antitumor effect of CPT.93

Herpes simplex virus is one of the most common viral diseases in humans. H. simplex 1 (HSV-1) and H. simplex 2 (HSV-2) have been distinguished by clinical manifestations, and biological and serological criteria. Several drugs have been used to treat these infections, but the larger problem is, currently, strains that are resistant to these drugs. In addition, there are cases of toxicity, particularly in immunocompromised patients. To find less toxic antiviral agents, Sinico et al investigated in vitro the effect of liposomal inclusion of the antiherpetically-active essential oil, Artemisia arborescens L. (Asteraceae). Positively charged MLVs and SUVs were prepared using the film method with sonication, and were obtained from hydrogenated and non-hydrogenated soy phosphatidylcholine, respectively. The antiviral activity of free versus liposomal A. arborescens essential oil (EO), against HSV-1 virus, was evaluated. Both MLV and SUV showed a good capability to entrap EO (60% and 74%, respectively). When EO was entrapped in MLV, a significant increase in the antiviral activity of A. arborescens was observed, relative to the free oil.29

The term microemulsion (ME) was first introduced by Hoar and Schulman in 1943, to define a fluid system obtained by titration, composed of a simple emulsion with a medium chain alcohol, such as hexanol or pentanol; initially semi-transparent, and titrated until clear.94

MEs are transparent emulsions, in which an oil is dispersed in an aqueous medium (or vice-versa) containing a surfactant, with or without a suitable cosurfactant. These conditions generate a thermodynamically stable system, with droplets of the internal phase measuring on the nanoscale (nm). Active substances may be carried in the microemulsions when they are solubilized in the oil, or the aqueous phases.95,96

MEs are reservoir systems, once the drug is separated from the dissolution medium through a membrane or interface that must be transposed to control the release into the environment. These systems provide a dimensionally restricted environment with private properties, and are capable of connecting or associating molecules of different groups of drugs, with the purpose of improving their solubility, modular stability, or bioavailability profile.95

Another point to be highlighted is the ability of microemulsified systems to improve the solubility and stability of the drugs, aside from providing prolonged action; specifically, targeting for certain tissues or organs of the body, and being able to convey active substances with differing degrees of hydrophilicity/lipophilicity within the same formulation.20,21

Triptolide (TP) is a purified compound from a traditional Chinese medicine isolated from the shrublike vine, Tripterygium wilfordii Hook. F (Celastraceae). It exhibits diverse biologic properties, including anti-inflammatory, immunosuppressive, antifertility and antineoplastic activities. However, its clinical use is restricted, due to its poor water solubility and some toxic effects. To improve these disadvantages, a microemulsion (ME) system was developed by Mei et al.61 The researchers developed, characterized, and evaluated in vitro the permeation and anti-inflammatory activity of microemulsions associated with TP. The MEs were prepared with water (water phase), isopropyl myristate TP (oil phase) and Tween 80:1,2-propylene glycol (surfactant: co-surfactant). The formulation that contained 0.025% TP, 40% isopropyl myristate TP, and 50% Tween 80 in:1,2-propylene glycol (5:1, v/v) revealed the highest permeation profile. Carrageenan-induced rat paw edema was significantly suppressed by the microemulsion incorporating TP. The results shows the highest anti-inflammatory effects by TP incorporated in microemulsions.61

Extracts from the fruit pulp of Syagrus romanzoffiana (Cham.) Glassman (Arecaceae) were incorporated into o/w nanoemulsions prepared using the phase inversion method, with squalane as the oil phase, and a pair of oleic alcohol ethoxylated surfactants as non-ionic surfactants (Oleth-3: oleyl alcohol 3OE and oleic alcohol 20OE). Mezadri evaluated the antioxidant activity of these extracts using the DPPH reagent and noticed a good antioxidant activity, which was very important for determining the concentration of these extracts to be used in nanoemulsions. The addition of extracts of S. romanzoffiana in formulations did not alter the characteristics obtained. This was the first study involving the development of nanoemulsions that contain these extracts. Further studies should be conducted, to better understand other pharmacological activities involved when using these materials.97

New approaches and challenges

Nanosized drug delivery systems for herbal drugs can potentially enhance the biological activity and overcome problems associated with plant medicines. However, significant challenges remain for implementation of clinically viable therapies in this field. Trials of novel methods to control the interactions of nanomaterials with biological systems represent some of the current challenges to translating these technologies to therapies. New challenges in the development of nanotechnology-based drug delivery systems include: the feasibility of scale-up processes that bring innovative therapeutic techniques to the market quickly, and the possibility of obtaining multifunctional systems to fulfill several biological and therapeutic requirements. Some additional new challenges include probing the targeting efficiency of nanoparticles, and satisfying international standards for their toxicology and biocompatibility.

Thuốc thảo dược đã được sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới từ thời cổ đại. Sự tiến bộ của khoa học hóa thực vật và dược lý thực vật đã cho phép làm sáng tỏ thành phần và hoạt tính sinh học của một số sản phẩm từ cây thuốc. Hiệu quả của nhiều loài cây thuốc phụ thuộc vào việc cung cấp các hợp chất hoạt động. Hầu hết các thành phần có hoạt tính sinh học của chiết xuất, chẳng hạn như flavonoid, tanin và terpenoid, đều hòa tan cao trong nước, nhưng có khả năng hấp thụ thấp, bởi vì chúng không thể xuyên qua màng lipid của tế bào, có kích thước phân tử quá cao, hoặc là hấp thu kém, dẫn đến mất sinh khả dụng và hiệu quả. Một số chiết xuất không được sử dụng trong lâm sàng vì những trở ngại này. Người ta đã đề xuất rộng rãi việc kết hợp thuốc thảo dược với công nghệ nano, bởi vì các hệ thống cấu trúc nano có thể tăng cường hoạt động của chiết xuất thực vật, giảm liều lượng cần thiết và tác dụng phụ, đồng thời cải thiện hoạt động. Các hệ thống nano có thể cung cấp thành phần hoạt tính ở nồng độ vừa đủ trong toàn bộ thời gian xử lý, hướng nó đến vị trí tác dụng mong muốn. Các phương pháp điều trị thông thường không đáp ứng được các yêu cầu này. Mục đích của nghiên cứu này là xem xét các hệ thống phân phối thuốc và thuốc thảo dược dựa trên công nghệ nano.

Kiến thức và việc sử dụng thực vật làm thuốc thảo dược đã xuất hiện ở nhiều quần thể khác nhau trong suốt quá trình tiến hóa của loài người, bắt đầu khi con người học cách chọn thực vật làm thực phẩm và để giảm đau ốm.1 Tuy nhiên, trong nửa sau của thế kỷ XX, đặc biệt là trong Thế giới phương Tây, thuốc thảo dược dần dần được thay thế bằng thuốc chữa bệnh. Các phương pháp điều trị dị ứng hiện đang được sử dụng rộng rãi hơn so với các loại thuốc truyền thống, đặc biệt là ở các nước phát triển. Tuy nhiên, hầu hết các nước đang phát triển vẫn tiếp tục sử dụng các loại thuốc tự nhiên này, rất có thể là do việc mua thuốc tổng hợp rất tốn kém.2 Theo Tổ chức Y tế Thế giới, 80% người dân ở các nước đang phát triển phụ thuộc vào các phương pháp dùng thuốc truyền thống để đáp ứng và/hoặc bổ sung nhu cầu cơ bản của họ. nhu cầu sức khỏe.

Hiện nay, mặc dù ngành công nghiệp dược phẩm tiếp thị và khuyến khích trong quá trình phát triển các loại thuốc chữa bệnh dị ứng, một bộ phận lớn dân số ở nhiều quốc gia vẫn tiếp tục sử dụng các biện pháp bổ sung để chăm sóc sức khỏe của họ. Nhiều thực hành trong số này có nguồn gốc từ cây thuốc. Tuy nhiên, do những thay đổi về kinh tế, chính trị và xã hội đã xảy ra trên toàn thế giới, việc sử dụng các nguồn tài nguyên thiên nhiên này để chữa bệnh, chủ yếu được sử dụng bởi những người không có khả năng chi trả cho các phương pháp điều trị khác, đã giảm đi rất nhiều.

Làm sáng tỏ thành phần hóa học của cây thuốc và cách sử dụng phổ biến của chúng đã trở thành trọng tâm nghiên cứu của tất cả các cộng đồng khoa học. Nghiên cứu này có thể dẫn đến các sản phẩm ngày càng đổi mới, với ít tác dụng phụ hơn so với các loại thuốc hiện có.5 Hơn nữa, sự đa dạng to lớn về cấu trúc của các sản phẩm tự nhiên, cũng như các đặc tính hóa lý và sinh học của chúng, đã gây ấn tượng với các nhà nghiên cứu. Tuy nhiên, ngoại trừ khi chúng được sử dụng cho nhu cầu chăm sóc sức khỏe tại địa phương, một tỷ lệ thấp thực vật đã được thử nghiệm về tiềm năng chữa bệnh của chúng. Do đó, thiếu thông tin để mô tả bất kỳ tiềm năng thực sự nào.

Hoạt tính sinh học của cây thuốc từ khắp nơi trên thế giới đã được nghiên cứu bởi một số nhóm các nhà nghiên cứu. Những nghiên cứu này dựa trên cách sử dụng phổ biến của các loài khác nhau,9 cũng như kiến thức phổ biến và nghiên cứu khoa học mô tả việc sử dụng cây thuốc, tập trung vào cách những cây này có thể mang lại lợi ích cho ngành dược phẩm. Khoảng 50% thuốc được phê duyệt trong giai đoạn 1981–2006 có nguồn gốc trực tiếp hoặc gián tiếp từ các sản phẩm tự nhiên.

Độ phức tạp hóa học của các chất chiết xuất là một yếu tố cực kỳ quan trọng cần xem xét đối với sự thành công của một công thức, bởi vì công thức đó cũng phải giải phóng hoạt chất. Do đó, các phương tiện phải đồng thời cải thiện khả năng hòa tan của thuốc, giảm thiểu quá trình phân hủy, giảm độc tính và che giấu mùi vị khó chịu, đồng thời kiểm soát quá trình hấp thụ tích cực và phản ứng sinh học.

Khoa học hóa thực vật và dược lý thực vật đã thiết lập thành phần và hoạt tính sinh học của một số sản phẩm cây thuốc. Hầu hết các thành phần có hoạt tính sinh học của chiết xuất, chẳng hạn như flavonoid, tanin và terpenoid, đều có khả năng hòa tan trong nước cao, nhưng lại có khả năng hấp thụ thấp do chúng không thể xuyên qua màng lipid, có kích thước phân tử lớn và khả năng hấp thụ kém, dẫn đến mất khả dụng sinh học và hiệu quả. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các loại thuốc thảo dược có hoạt tính tốt trong các thử nghiệm in vitro, không thể lặp lại trong các thử nghiệm in vivo. Hơn nữa, một số chất thiết yếu hiếm khi được sử dụng vì chúng không tương thích với các thành phần khác trong công thức hoặc có các đặc tính không mong muốn.

Một số chiến lược công nghệ nano, chẳng hạn như hạt nano polyme, hạt nano lipid rắn (SLN), hệ thống tinh thể lỏng (LC), hệ thống tiền chất cho tinh thể lỏng (PSLC), liposome và vi nhũ tương, đã cố gắng phá vỡ rào cản này; chúng cho phép các chất có đặc tính khác nhau được sử dụng trong cùng một công thức và thậm chí có thể thay đổi đặc tính và hành vi của một chất trong môi trường sinh học. Những khám phá công nghệ này đã cách mạng hóa việc vận chuyển thuốc. Các hệ thống phân phối thuốc mới có khả năng không chỉ làm tăng hiệu quả của các thành phần hoạt động mà còn giới thiệu lại các thành phần khác đã bị loại bỏ vì chúng không hữu ích trong công thức. Hơn nữa, khả năng cải thiện các chất mới, chẳng hạn như bằng cách tăng tính chọn lọc và hiệu quả, bảo vệ chống lại sự phân hủy do nhiệt hoặc quang, giảm tác dụng phụ và kiểm soát việc giải phóng các thành phần hoạt động, trước khi chúng được đưa ra thị trường hoặc sử dụng trong điều trị, làm cho cách tiếp cận này thậm chí còn hấp dẫn hơn.13–16

Cùng với những tiến bộ trong những thập kỷ gần đây liên quan đến phát triển thuốc, nhu cầu cấp thiết về phát triển khoa học nano và công nghệ nano liên quan đến việc sử dụng vật liệu kích thước nano, mà cho đến nay, chỉ là trọng tâm của ngành mỹ phẩm. Những tiến bộ khoa học có thể cách mạng hóa và tăng cường các giải pháp cho các khía cạnh có vấn đề của công thức

Hiệu quả của các loài cây thuốc, hay thuốc thảo dược, phụ thuộc vào việc cung cấp các hợp chất hoạt động. Do đó, các chất mang mới nên cung cấp thành phần hoạt tính ở nồng độ vừa đủ trong toàn bộ thời gian xử lý và hướng nó tới mục tiêu mong muốn, bởi vì các yêu cầu này không đạt được hoàn toàn bằng các phương pháp điều trị thông thường. Có thể quan sát thấy mất một phần hoặc toàn bộ hoạt tính cụ thể khi các thành phần của dịch chiết được cô lập hoặc tinh chế. Hơn nữa, một số thành phần rất nhạy cảm với độ pH axit của dạ dày, điều này thúc đẩy sự phá hủy của chúng và làm mất tác dụng mong muốn sau khi ăn. Một số chiết xuất không được sử dụng trong lâm sàng vì những trở ngại này.12

Sử dụng các hệ thống phân phối thuốc khác nhau dựa trên công nghệ nano, chẳng hạn như hạt nano polyme, hạt nano lipid rắn (SLN), hệ thống tinh thể lỏng (LC), hệ thống tiền chất cho tinh thể lỏng (PSLC), liposome và vi nhũ tương, là một cách tiếp cận thú vị để cải thiện công thức của thuốc. các đặc tính mong muốn nhất.10,30 Hơn nữa, các hạt kích thước nano có thể đại diện cho một tương lai nơi hoạt động được đảm bảo và các vấn đề liên quan đến việc sử dụng cây thuốc được khắc phục.12

Hiện tại, các quy trình công nghệ nano liên quan đến cây thuốc đã thu hút được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu, những người đã phát triển một số hệ thống phân phối sáng tạo, bao gồm các hạt nano polyme. Những vật liệu này, được làm từ polyme có khả năng phân hủy sinh học và tương thích sinh học, là một lựa chọn để phân phối thuốc có kiểm soát. Các hạt nano polyme là một công thức đầy hứa hẹn được sử dụng cho các hệ thống phân phối thuốc, bởi vì chúng có thể được nhắm mục tiêu.31,32

Các hạt nano polyme là các hệ thống keo hoạt động như các véc tơ để kiểm soát quá trình giải phóng thuốc, hướng thuốc tới các vị trí cụ thể. So với các công thức thông thường, các hạt nano polyme có thể làm tăng khả năng hòa tan của các thành phần, giảm liều điều trị và cải thiện khả năng hấp thụ của các thành phần hoạt tính. Hơn nữa, các hạt nano có lợi khi được sử dụng trong máu, vì chúng ổn định, không độc hại, không tạo huyết khối, không gây miễn dịch, không gây viêm, không kích hoạt bạch cầu trung tính và tránh hệ thống lưới nội mô. Đôi khi, các hạt nano polyme được sử dụng để tiếp cận các mô cụ thể hoặc hoạt động như một bề mặt tế bào.12,33–35 Các hạt nano polyme có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau, tùy theo ứng dụng và tải trọng dự định của chúng. Những hạt này được làm từ các polyme tự nhiên hoặc nhân tạo có thể phân hủy sinh học. Các vật liệu tự nhiên được ưa chuộng hơn vì chúng thường có nhiều ưu điểm hơn, chẳng hạn như khả năng cung cấp nhiều hơn một thành phần hoạt tính bằng cách sử dụng cùng một chất mang, tăng thời gian lưu trú trong cơ thể, cung cấp một hệ thống giải phóng bền vững và giảm tác dụng phụ.35

Các hệ thống cấp độ nano còn được gọi là máy đo cận vi, vì đường kính hạt nhỏ hơn 1 μm. Chúng mang lại nhiều lợi ích trị liệu khác nhau trong một số lĩnh vực, bao gồm đường dùng, tính đặc hiệu của vị trí và tăng hiệu quả điều trị, khiến chúng được các nhà nghiên cứu mong muốn. Sử dụng đường uống của một số công thức thông thường có thể dẫn đến tác dụng phụ và sự xuống cấp của các thành phần hoạt động được thúc đẩy bởi độ pH axit của dạ dày. Những vấn đề này có thể được giảm bớt bằng các hạt nano polyme. Trong quản lý nhãn khoa, các hạt nano kiểm soát việc giải phóng các thành phần hoạt động, tăng khả dụng sinh học của mắt và giảm tác dụng phụ.34

Các hạt nano polyme có thể có đường kính từ 10–1.000 nm, trong khi vẫn bảo vệ thuốc hiệu quả. Chúng có thể xuất hiện dưới dạng viên nang nano (NC) và hình cầu nano (NS); những cấu trúc này khác nhau về thành phần và tổ chức cấu trúc của chúng. Các viên nang nano chứa một lõi nhờn được bao quanh bởi một màng polyme; thành phần hoạt tính có thể được hấp phụ vào màng polyme và/hoặc hòa tan trong lõi dầu. Các nan cầu chỉ được tạo ra từ cấu trúc polyme, trong đó thành phần hoạt động được giữ lại hoặc hấp phụ. Mặc dù việc tìm kiếm các loại polyme mới ngày càng tăng, một số trong số chúng đã được sử dụng rộng rãi cho các hạt nano polyme, bao gồm axit poly-L-lactic (PLA) và copolyme với axit glycolic (PLGA).12,33,34

Các phương pháp quan trọng nhất được sử dụng để sản xuất các hạt nano polyme được phân loại rộng rãi như sau: phương pháp trùng hợp tại chỗ, với các monome phân tán (alkyl cyanoacrylate), hoặc phương pháp kết tủa các polyme được tạo hình sẵn, chẳng hạn như poly(axit lactic) (PLA), poly (axit lactic-co-glycolic) (PLGA), poly(ɛ-caprolactone) (PCL), copolyme axit metacrylic và este acrylic hoặc metacrylic. Bất kể phương pháp được chọn là gì, các sản phẩm thu được dưới dạng huyền phù keo nước. Tuy nhiên, một số vấn đề có thể cản trở khả năng ứng dụng trong công nghiệp, ví dụ: các vấn đề về kết tủa hạt nano và ổn định hóa lý có thể được giảm thiểu thông qua các quá trình làm khô, chẳng hạn như thăng hoa (sấy đông khô), cho phép khử nước, đồng thời ngăn ngừa sự kết tụ của hạt.34

Một số đặc tính của hạt nano keo gây khó khăn kỹ thuật trong quá trình xác định đặc tính hóa lý; điều này bao gồm đánh giá hình thái, kích thước hạt, phân bố trọng lượng phân tử, thế zeta, xác định độ pH, nồng độ thuốc bên trong cấu trúc nano, động học giải phóng thuốc và độ ổn định trong một khoảng thời gian dài.34

Das và cộng sự đã thử nghiệm chiết xuất rễ cây Phytolacca decandra (Phytolaccaaceae) ở dạng tự do (PD) và dạng bao bọc PLGA (NPD) ở chuột được cho dùng benzo[a]pyrene (BaP) (25 mg/kg) và natri arsenite (SA ) (10 mg/kg) trong cơ thể sống, cũng như trên các tế bào ung thư phổi A549 trong ống nghiệm. Quá trình bao bọc nano của PD làm tăng khả dụng sinh học của thuốc và tạo ra tác dụng hóa học phòng ngừa ung thư phổi in vivo và trên các tế bào A549 in vitro tốt hơn so với PD.36 dạng tự do.

Rajendran và cộng sự đã đánh giá hoạt tính kháng vi sinh vật của etanol, metanol, ete dầu mỏ và dịch chiết từ lá cây họ Hoàng bì (Lamiaceae) (OS). Họ đã sử dụng kỹ thuật khuếch tán thạch và vi pha loãng để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với B. subtilis, S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, Aspergillus niger và Penicillium spp.; kết quả tốt nhất có trong chiết xuất metanol, tiếp theo là ethanol,

Honokiol (HN) là một thành phần của cây thuốc Trung Quốc Magnolia officinalis (Magnoliaceae): 3′,5-di(2-propenyl)-1,1′-biphenyl-2,4′-diol. Nó có một số tác dụng dược lý, bao gồm chống viêm, chống huyết khối, chống thấp khớp, chống oxy hóa, giải lo âu, ức chế hệ thần kinh trung ương và các hoạt động giãn cơ. Ngoài ra, nó có hoạt tính chống ung thư mạnh. Một lần nữa, đặc tính kỵ nước của hợp chất này là một trở ngại, bởi vì tính kỵ nước cao ngăn cản việc quản lý mạch máu. Tuy nhiên, khi thành phần hoạt tính này được nạp vào các hạt nano polyme, việc quản lý mạch máu là có thể, như Zheng et al. Họ đã phát triển một công thức mới chứa các hạt nano polyme chứa HN để quản lý mạch máu, thu được kết quả tốt hơn so với HN tự do.41

Khuda-Bukhsh và cộng sự đã tạo ra các viên nang nano polyme có chứa coumarin (7-hydroxy-6-methoxy) (HMC), được phân lập từ chiết xuất etanol của Gelsemium sempervirens J. St.-Hil (Gelsemiaceae). Theo các đánh giá trong ống nghiệm, HMC có hoạt tính chống khối u rõ rệt, nhưng các nghiên cứu tiếp theo đã bị dừng lại do tính kỵ nước của nó. Một công thức mới có chứa các hạt nano polyme được nạp HMC đã thể hiện tính khả dụng sinh học tốt hơn nhiều so với thành phần hoạt tính tự do.31

Harungana madagascariensis Lam. Ex Poir (Hypericaceae) được biết đến rộng rãi với đặc tính kháng khuẩn, kháng nấm và kháng vi-rút. Moulari và cộng sự đã đánh giá và so sánh hoạt tính kháng khuẩn in vitro và ex vivo của chiết xuất etanolic của lá H. madagascariensis (HLE), được tích hợp vào các hạt nano poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLG) (PLG-NP) ( HLE-PLG-NP). Hai nồng độ của HLE (500 μg/mL và 1.000 μg/mL) đã được đánh giá cho xét nghiệm in vivo; một nồng độ (500 μg/mL) đã được thử nghiệm ex vivo chống lại hai vi khuẩn gram dương (S. cholermidis và Micrococcus luteus) và một chủng vi khuẩn gram âm (Moraxella sp.). Hoạt tính kháng khuẩn ex vivo được đánh giá đối với S. cholermidis CIP 55109 bằng phương pháp nhiễm bẩn nhân tạo. Vi sinh vật được cấy trong 12 giờ trên bề mặt mảnh da người được xử lý bằng dung dịch HLE-PLG-NP, PLG-NP rỗng hoặc dung dịch HLE. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng cả hai công thức đều làm giảm hoàn toàn sự phát triển của vi khuẩn ở tất cả các chủng được thử nghiệm, ở nồng độ 1.000 μg/mL. Tuy nhiên, dung dịch HLE 500 μg/mL không có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể đối với S. cholermidis, M. luteus hoặc Moraxella sp., so với HLE-PLG-NP. Trong quá trình đánh giá ex vivo, 4 giờ sau khi nhiễm bẩn nhân tạo, HLE-PLG-NP (500 μg/mL) cho thấy hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn so với dung dịch HLE. Một phân tích sắc ký lớp mỏng cho thấy rằng, trong số bảy thành phần được tìm thấy trong sắc ký đồ của dung dịch HLE, chỉ có hai thành phần được tìm thấy trong các hạt nano chứa HLE, bao gồm cả phần flavonoid chịu trách nhiệm về các đặc tính kháng khuẩn. Một lần nữa, kết quả được cải thiện khi dịch chiết được nạp vào các hạt nano polyme.42

Năm 2006, Moulari và cộng sự đã nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn trong ống nghiệm của chiết xuất ethyl axetat từ lá H. madagascariensis chống lại các chủng vi khuẩn đường miệng chính gây sâu răng và viêm nướu. Để tăng cường hoạt động kháng khuẩn, HLE đã được tải trong PLG-NP. Hoạt tính kháng khuẩn được đánh giá thông qua kỹ thuật pha loãng, sử dụng vi đĩa và các hạt nano polyme được tạo thành bằng phương pháp khuếch tán dung môi lắng đọng polyme liên bề mặt. HLE miễn phí cho thấy kết quả tốt đối với hầu hết các chủng vi khuẩn được thử nghiệm, với MIC là 500 μg/mL. Ngoại lệ là Lactobacillus casei. Tuy nhiên, HLE-PLG-NP hiệu quả hơn (MIC: 187,5 μg/mL).43

Yen et al đã sử dụng phương pháp huyền phù nano để điều chế Cuscuta chinensis Lam. (Convolvulaceae) (CN-CE), và so sánh tác dụng bảo vệ gan và chống oxy hóa của chiết xuất etanolic từ hạt của Cuscuta Chinensis (CE) và CN-CE đối với tổn thương gan cấp tính ở chuột, gây ra bởi acetaminophen và stress oxy hóa. Các mức aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) và phosphatase kiềm (ALP) đã được xác định, để đánh giá tác dụng bảo vệ gan và kiểm tra các phần mô bệnh học của gan, tất cả đều có liên quan đến tính toàn vẹn của gan. Tác dụng của các chất đối với các enzym chống oxy hóa và peroxid hóa lipid của gan cũng được nghiên cứu bằng cách đánh giá những thay đổi về nồng độ superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx) và malondialdehyd (MDA). Các mức AST, ALT và ALP đã giảm với lượng tương tự nhau, với liều uống của CE ở mức 125 mg/kg và 250 mg/kg, và của CN-CE ở mức 25 mg/kg và 50 mg/kg, bởi vì mức giảm này là do tác dụng bảo vệ gan gây ra. Hoạt tính chống oxy hóa của SOD, CAT và GPx được tăng lên với CE và CN-CE tự do, trong khi hoạt động của MDA bị giảm. Tác dụng của 50 mg/kg CN-CE mạnh hơn 125 mg/kg CE tự do đối với cả hai tác dụng; liều CN-CE thấp hơn, so với CE tự do, có thể gây ra hiệu quả tương tự

Camptothecin (CPT) là một alkaloid thực vật tự nhiên được chiết xuất từ Camptotheca acuminata Decne. (Cornaceae), và đã được chứng minh là một loại thuốc chống ung thư mạnh, nhắm vào topoisomerase nội bào. Tuy nhiên, do khả năng hòa tan trong nước thấp và vòng lactone không ổn định nên việc sử dụng trong lâm sàng là không khả thi. Min và cộng sự đã phát triển các hạt nano dựa trên glycol chitosan biến đổi kỵ nước (HGC) như một hệ thống phân phối. Một phương pháp lọc máu đã được sử dụng để điều chế các hạt nano bao bọc camptothecin (CPT-HGC); hiệu suất tải vượt quá 80%. Lõi kỵ nước của hạt nano HGC đã bảo vệ vòng lactone quan trọng khỏi bị thủy phân trong điều kiện sinh lý. Để xác minh hoạt tính chống ung thư của các hạt nano, một khối u dưới da đã được thiết lập bằng cách cấy các tế bào ung thư vú ở người MDA-MB-231 vào lưng chuột. Sau khi tiêm CPT-HGC vào tĩnh mạch (iv), ở liều 10 mg/kg và 30 mg/kg, sự phát triển của khối u bị ức chế đáng kể, so với CPT tự do (30 mg/kg). Hoạt tính chống ung thư mạnh mẽ của CPT-HGC rất có thể liên quan đến quá trình lưu thông máu kéo dài và tích tụ nhiều trong khối u, như đã được xác nhận bởi nghiên cứu hồng ngoại gần.46

Yen và cộng sự đã phát triển một hệ thống hạt nano nạp naringenin-(NAR) (NAR), sử dụng kỹ thuật kết tủa nano, để cải thiện khả dụng sinh học bị hạn chế và tăng tác dụng bảo vệ gan in vivo, sau khi uống NAR. Hệ thống phân phối hạt nano đã được phát triển thành công bằng cách sử dụng Eudragit (E) và PVA làm chất mang. Carbon tetrachloride được sử dụng để gây nhiễm độc gan ở chuột bạch tạng đực Wistar có trọng lượng 180–220 g, chúng được chia ngẫu nhiên thành bốn nhóm, mỗi nhóm năm con chuột. Đối với việc sử dụng thuốc qua đường uống, một nhóm chuột được xử lý bằng hỗn dịch NAR trong nước cất với Tween® 20 (tỷ lệ 1%, theo thể tích [v/v]), ở mức 100 mg/kg mỗi ngày; một nhóm khác được điều trị bằng NARN ở mức 100 mg/kg mỗi ngày. Cả hai phương pháp điều trị đều được thực hiện bằng ống thông trong ba ngày liên tiếp. Kiểm tra tác dụng bảo vệ gan, NARN bảo vệ gan nhiều hơn; nhóm NAR cho thấy giảm đáng kể chỉ số chức năng gan và peroxy hóa lipid, cũng như tăng đáng kể mức độ của các enzym chống oxy hóa. Hơn nữa, NARN ức chế đáng kể việc kích hoạt tín hiệu caspase-3, caspase-8 và caspase-9, trong khi NAR chỉ ức chế đáng kể caspase-3 và caspase-9,47

Chiết xuất etanolic của Polygala senega (Polygalaceae) (EEPS) được sử dụng làm thuốc long đờm để điều trị ho, viêm họng, viêm phế quản và hen suyễn, đồng thời là thuốc hạ đường huyết. P. senega có khả năng hòa tan trong nước kém, ngăn cản sự phân tán trong nước và hạn chế tiềm năng của nó do tính khả dụng sinh học giảm dần.48 EEPS được đóng gói bằng cách sử dụng PLGA có thể phân hủy sinh học. Sau đó, tác dụng chống ung thư của EEPS và dạng bao bọc nano (NEEPS) đã được đánh giá đối với dòng tế bào ung thư phổi A549. EEPS và NEEPS gây ra quá trình chết theo chương trình của các tế bào A549, có liên quan đến việc giảm biểu hiện của mRNA của Survivin và kháng nguyên nhân tế bào đang tăng sinh (PCNA), đồng thời tăng biểu hiện của caspase-3 và p53 mRNA, trong các tế bào A549. Tiềm năng chống ung thư của công thức NEEPS vượt qua chỉ riêng EEPS.49

Đi đến:

Hạt nano lipid rắn và chất mang lipid cấu trúc nano

Các hạt nano lipid rắn (SLN) là các hệ thống chất mang dạng keo, được phát triển vào đầu những năm 1990, kết hợp các ưu điểm của các hệ thống chất keo khác (như nhũ tương, liposome và hạt nano polyme) để phân phối thuốc, đồng thời tránh hoặc giảm thiểu một số nhược điểm của chúng. .50 SLN có tính ổn định hóa lý cao hơn và bảo vệ tốt hơn chống lại sự xuống cấp của thuốc không bền; chúng cũng có thể được sản xuất dễ dàng trên quy mô lớn.

SLN là các hạt keo chứa chất béo trung tính có độ tinh khiết cao, bao gồm chủ yếu là chất béo rắn ở nhiệt độ phòng. Những cấu trúc này được tạo ra từ lipid rắn, hoặc hỗn hợp của chúng, và được ổn định bằng chất hoạt động bề mặt.53 Nền của hạt lipid là chất rắn; nó có thể bảo vệ các phân tử thuốc chống lại sự phân hủy hóa học. Tuy nhiên, khi hệ thống được sản xuất, quá trình kết tinh xảy ra, dẫn đến hiệu quả đóng gói và giải phóng thuốc thấp.30 Việc thêm lipid lỏng (dầu) vào nhũ tương dầu/nước có chứa lipid rắn hoặc hỗn hợp lipid rắn sẽ thúc đẩy sự hình thành SLN .51 Do kích thước nhỏ (50–1.000 nm) và khả năng tương thích sinh học, SLN có thể được sử dụng trong lĩnh vực dược phẩm cho nhiều đường dùng khác nhau, chẳng hạn như đường uống, đường tiêm và đường tiêm qua da.

Chất mang lipid cấu trúc nano (NLC) cải thiện hiệu quả của quá trình bao bọc và giảm thiểu việc trục xuất các hạt hoạt tính trong quá trình bao bọc.54 NLC là hệ thống thế hệ thứ hai và đang thu hút sự chú ý như là phương tiện thay thế cho thuốc dạng keo. Các hệ thống này chứa hỗn hợp lipid và pha rắn tạo thành một ma trận lipid lỏng không có tổ chức, chứa các hoạt chất.30 Một số ví dụ về lipid được sử dụng trong pha rắn là axit stearic, glyceryl dilaurate, hydrine, glyceryl

Có một số phương pháp được sử dụng để sản xuất SLN và NLC, bao gồm đồng nhất hóa áp suất cao, nhũ tương hóa-siêu âm, vi nhũ tương và kỹ thuật bay hơi nhũ tương dung môi. Đối với quá trình đồng nhất hóa áp suất cao (HPH) nóng, chất béo bị tan chảy và thuốc được hòa tan đồng nhất trong chất béo nóng chảy. Sau đó, một dung dịch nước nóng của chất hoạt động bề mặt được thêm vào hỗn hợp thuốc-lipid nóng chảy và phân tán đồng nhất (tiền nhũ tương) bằng thiết bị trộn tốc độ cao. Sau đó, tiền nhũ tương nóng được đồng nhất hóa ở áp suất cao; quá trình này được lặp lại cho đến khi thu được kích thước hạt trung bình mong muốn. Sau đó, nhũ tương nano được làm lạnh đến nhiệt độ phòng. Trong quá trình làm mát, các giọt lipid trong nhũ tương nano kết tinh lại, tạo thành các hạt nano lipid trong ma trận rắn. Quá trình HPH lạnh tương tự như HPH nóng: lipid tan chảy và thuốc được hòa tan đồng nhất trong lipid nóng chảy. Sau đó, sự tan chảy của thuốc-lipid được làm lạnh nhanh chóng, sử dụng nitơ lỏng hoặc đá khô, và sau đó được nghiền để tạo thành các vi hạt. Các vi hạt lơ lửng trong dung dịch chất hoạt động bề mặt có nước lạnh và được đồng nhất hóa ở nhiệt độ thấp để tạo thành các hạt nano lipid. Kỹ thuật này được sử dụng cho các loại thuốc ưa nước hoặc chịu nhiệt, để ngăn chặn sự xuống cấp của thuốc. Phương pháp nhũ hóa-siêu âm tương tự như phần đầu tiên của HPH. Sau khi thuốc được hòa tan trong lipid rắn nóng chảy, dung dịch chất hoạt động bề mặt nóng chảy được thêm vào dung dịch nóng chảy và phân tán đồng nhất bằng thiết bị trộn cắt cao. Nhũ tương dầu trong nước thô, nóng được siêu âm bằng cách sử dụng thiết bị siêu âm đầu dò cho đến khi tạo thành nhũ tương nano có kích thước mong muốn. Cuối cùng, các hạt nano lipid thu được bằng cách để nhũ tương nano nóng nguội đến nhiệt độ phòng. Phương pháp vi nhũ tương sử dụng một loại thuốc hòa tan trong lipid rắn nóng chảy. Dung dịch chất hoạt động bề mặt/chất đồng hoạt động bề mặt dạng nước được thêm vào lipid với sự khuấy trộn nhẹ để thu được vi nhũ tương trong suốt. Sau đó, vi nhũ tương được phân tán trong nước lạnh (2°C–10°C) với sự khuấy trộn nhẹ, tại đây vi nhũ tương phân tán thành các giọt nhũ tương nano siêu mịn, các giọt này ngay lập tức kết tinh để tạo thành SLN. Trong phương pháp làm bay hơi-nhũ tương hóa dung môi, lipid được hòa tan trong dung môi hữu cơ không thể trộn lẫn với nước (ví dụ: cyclohexane và chloroform) và được nhũ hóa, trong pha nước có chứa chất hoạt động bề mặt, đồng thời khuấy liên tục. Dung môi hữu cơ bay hơi trong quá trình nhũ hóa, kết tủa lipid.

Quercetin là một flavonoid tự nhiên trở nên hiệu quả hơn khi được tích hợp vào chất mang lipid. Li và cộng sự đã kết hợp QU, chất hòa tan kém trong môi trường nước, trong SLN (QU-SLN) bằng phương pháp hóa rắn-nhũ hóa ở nhiệt độ thấp. Lượng QU, glyceryl monostearate và lecithin đậu nành mong muốn được trộn với dung môi (chloroform và acetone theo tỷ lệ 1:1 v/v). Các SLN có dạng hình cầu, với kích thước trung bình là 155,3 ± 22,1 nm, nằm trong phạm vi kích thước nano (20–500 nm). QU-SLN thể hiện sự giải phóng có kiểm soát trong ống nghiệm. Trong các thí nghiệm in vivo, khả dụng sinh học của QU-SLN cao hơn gấp 5 lần và cho thấy khả năng hấp thụ tăng cường trong ruột (chứ không phải trong dạ dày),

Trong một nghiên cứu khác, Guo và cộng sự đã kết hợp QU vào các NLC (QU-NLC), để đánh giá tiềm năng của công thức như một hệ thống phân phối tại chỗ. Công thức chứa QU, glyceryl monostearate, axit stearic và lecithin đậu nành, và được điều chế bằng phương pháp cô đặc-bốc hơi nhũ tương, ở nhiệt độ thấp. Các hạt nano có dạng hình cầu, có kích thước hạt trung bình là 215,2 nm và hiệu suất bẫy trung bình là 89,95% ± 0,16%. Do đó, việc hợp nhất đã hiệu quả; nó có thể thúc đẩy sự thẩm thấu của QU, tăng lượng QU được giữ lại trong lớp biểu bì và hạ bì, đồng thời tăng cường tác dụng chống oxy hóa và chống viêm do flavonoid gây ra. Các nghiên cứu về tác động của QU-NLC trên bề mặt da đã xác nhận rằng chúng có thể làm suy yếu chức năng rào cản của lớp sừng, và do đó tạo điều kiện cho thuốc thẩm thấu qua da. Các thử nghiệm chống viêm in vivo chỉ ra rằng QU-NLC ngừng phù tai do xylene gây ra ở chuột. Các nghiên cứu in vitro thăm dò hoạt động thu hồi gốc anion superoxide đã xác nhận rằng cấu trúc chức năng hoàn chỉnh của QU được giữ lại sau quá trình bao bọc nano. Nghiên cứu này đã cung cấp thêm bằng chứng rằng NLC có khả năng nhắm mục tiêu, thời gian giải phóng kéo dài và tiềm năng lớn trong việc cung cấp qua da.

Bose và Michniak-Kohn đã đánh giá liệu lipid kích thước nano có thể cung cấp QU tại chỗ hay không. Các hệ thống được chuẩn bị bằng cách thay thế một phần lipid rắn (glyceryl dibehenate) (Compritol® 888 ATO) trong công thức SLN bằng lipid lỏng (axit oleic), để tạo ra QU-NLC bằng phương pháp siêu âm đầu dò. Nghiên cứu này đã đánh giá độ ổn định của các hệ thống nano này trong 14 tuần, ở 2°C–8°C. Kích thước trung bình của các NLC là 282 nm, cho thấy các cấu trúc có độ ổn định tuyệt vời. Vòng quay phép đo TEM

Tinh thể lỏng là một pha riêng biệt của các cấu trúc ngưng tụ nằm ở trạng thái trung gian giữa chất rắn kết tinh và chất lỏng đẳng hướng; chúng có thể được sắp xếp theo thứ tự hoặc mất trật tự, như được chỉ ra bởi sự dễ dàng chảy ra của chúng. Trạng thái của vật chất giữa chất rắn và chất lỏng là trung pha, có thể là hình khối hoặc hình lục giác trong LC. LC được phân loại theo hai quy định chung: tinh thể lỏng nhiệt nhiệt (TLC) và tinh thể lỏng đông khô (LLC).

TLC có các pha tinh thể lỏng phụ thuộc vào nhiệt độ và nhiệt độ cụ thể mà tại đó tinh thể lỏng trở thành chất lỏng đẳng hướng. Thành phần chính của chúng là phân tử tạo thành mesophase. LLC sở hữu các mixen đơn vị chức năng, là tập hợp bao gồm các phân tử lưỡng tính. Amphiphiles có một phần cực nhỏ (ưa nước) và một đuôi cực lớn (kỵ nước). Sự hình thành pha giữa phụ thuộc vào nồng độ, dung môi và nhiệt độ; trong những điều kiện nhất định, các mixen có thể tự tổ chức, tạo ra các cấu trúc rất phức tạp.

Mesophase tinh thể lỏng được xác định bằng cách sử dụng các phép đo đẳng hướng quang học của chúng thông qua kính hiển vi ánh sáng phân cực, kính hiển vi điện tử với kỹ thuật bẻ cong lạnh, nhiễu xạ neutron, tán xạ tia X ở góc thấp (SAXS) và tán xạ neutron ở góc thấp (SANS).

Đối với các ứng dụng dược phẩm, LC có các đặc tính ổn định và thuận lợi để tạo ra các nguyên tắc hoạt động sinh học thường không hoạt động, do tương tác bất lợi với màng lipid tại vị trí hoạt động hoặc quá trình phân hủy. LC thúc đẩy hiệu quả sự tương tác giữa thuốc và một địa điểm mục tiêu cụ thể mà trước đây không thể truy cập được và tối ưu hóa thời gian tiếp xúc tại địa điểm đó. Các thành phần LC thúc đẩy tương tác giữa các phân tử hoạt động và màng tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho việc xâm nhập vào tế bào, thúc đẩy tác dụng dược lý.

Phát triển một hệ thống phân phối thuốc đáng tin cậy, hiệu quả và an toàn để điều trị bệnh tật là mục tiêu của nhiều nhà nghiên cứu. Hơn nữa, các hệ thống phân phối thuốc cũng nên đóng gói các loại thuốc sao cho phân phối đồng đều, đưa ra đường dùng đã chọn, ưu tiên tương tác giữa thuốc và thụ thể tốt nhất và giảm tác dụng có hại. Do đó, việc tìm kiếm một hệ thống đáp ứng tất cả các nhu cầu này sẽ vô cùng quý giá. Các hệ thống phân phối thuốc dựa trên LC là những ứng cử viên tiềm năng.

Các nhà nghiên cứu công nghệ nano tìm cách thực hiện các phương pháp công nghệ mới để mở rộng những lợi ích do các hệ thống phân phối thuốc mang lại. Do đó, việc giảm tác dụng độc hại và/hoặc tác động tích lũy ngày càng được quan tâm trong những năm gần đây. Ngoài ra, người ta đã quan sát thấy sự gia tăng nhẹ trong việc sử dụng các sản phẩm tự nhiên trong các hệ thống cấu trúc nano kết hợp thuốc, bởi vì các sản phẩm thuốc thu được theo cách này có một số lợi thế so với các loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp. Các hợp chất tự nhiên có ít tác dụng phụ hơn (khi so sánh các hoạt tính độc tính và dược lý của chúng) so với các hợp chất thu được từ các nguồn công nghiệp.

Một trong những loại thành phần thực vật hữu ích nhất để phát triển hệ thống LC là dầu thực vật, vì chúng có các đặc tính thuận lợi, bao gồm độ nhớt thấp và trọng lượng phân tử thấp. Dầu thực vật được sử dụng vì chúng tạo ra độ che phủ thấp so với dầu khoáng, cho phép khả năng thâm nhập qua da cao hơn và cho phép tăng tải các tác nhân trị liệu.

Andrade và cộng sự đã đánh giá silicone như một chất hoạt động bề mặt để hình thành các pha LC trong một hệ thống có chứa tinh dầu, andiroba (Carapa guyanensis Aubl.) (Meliaceae), rượu cetearyl, dicetyl photphat và pha dầu giống ceteth-10 photphat. Để chuẩn bị pha nước, nước cất và PEG-12 Dimethicone đã được sử dụng. Việc sử dụng hợp chất thảo dược không ảnh hưởng đến bất kỳ thông số LC quan trọng nào, chẳng hạn như độ nhớt của công thức hoặc độ ổn định lưu biến thuận lợi.

Các nghiên cứu đã nêu chi tiết việc sử dụng các sản phẩm từ các nguồn tự nhiên trong quá trình phát triển các hệ thống cấu trúc nano có chứa LC. Masson và cộng sự đã đánh giá ảnh hưởng của tinh dầu đào (Prunus persica) (Rosaceae) trong quá trình hình thành LC trong nhũ tương dầu trong nước (o/w) có chứa chất tự nhũ hóa. Nghiên cứu đã chứng minh nhiều lợi ích của việc kết hợp loại tinh dầu này, bao gồm cải thiện sự ổn định về thể chất. Kết quả của những nghiên cứu này cực kỳ quan trọng vì việc thêm tinh dầu như một thành phần của pha dầu không ngăn cản sự hình thành LC.

Morais và cộng sự đã theo đuổi sự phát triển của hệ thống LC với dầu annatto từ hạt Bixa orellana (Bixaceae), sử dụng phương pháp cân bằng ưa nước/ưa mỡ (HLB). Các công thức bao gồm dầu annatto (pha dầu), nước cất (pha nước) và oleth-20 (giá trị HLB: 15,3) làm chất hoạt động bề mặt. Các tác giả quan sát thấy rằng có thể xây dựng các hệ thống LC sử dụng dầu annatto làm pha dầu.

Santos et al tiết lộ sự hình thành các tinh thể lỏng từ dầu cúc vạn thọ (Calendula officinalis) (Asteraceae),

Liposome là các túi cực nhỏ bao gồm một hoặc nhiều lớp lipid kép đồng tâm, được ngăn cách bởi môi trường nước. Các chất ưa nước được bao bọc trong ngăn chứa nước, trong khi các chất ưa béo hấp phụ được đưa vào màng. Ngoài ra, cả hai loại chất có thể được đóng gói. Những túi này bao gồm chủ yếu là phospholipid (tổng hợp hoặc tự nhiên), sterol và chất chống oxy hóa.

Liposome được phân loại theo kích thước, số lượng lamellae và điện tích bề mặt. Đối với điện tích bề mặt, liposome được phân loại là anion, cation hoặc trung tính. Liên quan đến hình dạng, kích thước và số lượng lamellae, liposome có thể được phân loại thành oligo-, uni- hoặc multilamellar, và nhỏ, lớn hoặc khổng lồ. Liposome đơn lớp (UL) chứa một lớp kép duy nhất và được phân loại theo các phạm vi kích thước khác nhau: liposome đơn lớp nhỏ (SUV), với đường kính khoảng 25–100 nm; liposome đơn lớp lớn, có đường kính từ 100 nm đến 1 μm; và lipo-some đơn lớp khổng lồ, với đường kính lớn hơn 1 μm, đạt kích thước tính bằng hàng chục micron (tương đương với kích thước tế bào nhân chuẩn). Liposome đa phiến (MLV) bao gồm nhiều phiến mỏng đồng tâm, có cấu trúc giống như củ hành tây. UL thường được tìm thấy trong các dung dịch pha loãng của chất hoạt động bề mặt, trong khi MLV được tìm thấy trong các hệ thống đậm đặc hơn.

Andrade et al đã phát triển, mô tả và điều tra hoạt động chống khối u của liposome chứa Cratylia mollis lectin (Cra) được tinh chế từ hạt của Cratylia mollis Mart (Fabaceae) (đậu Camaratu) chống lại Sarcoma-180 ở chuột Thụy Sĩ. Cra, có tác dụng kích thích miễn dịch, được sử dụng để bổ sung protein trong chế độ ăn của động vật. Trong ống nghiệm, hành động này hỗ trợ sản xuất globulin miễn dịch trong nuôi cấy tế bào lympho B ở người và gây ra hoạt động kháng khuẩn. Các hệ thống có bề mặt tích điện dương được phát triển bằng cách sử dụng đậu nành-phosphatidylcholine, cholesterol và stearylamine theo tỷ lệ mol: 7:2:1 (36 μmol lipid trên 10 μL dung dịch đệm phosphate 0,2 M; pH 7,4). Các động vật được điều trị bằng liposome chứa Cra; các phân tích mô bệnh học của khối u, gan và thận đã được thực hiện sau khi điều trị. Các liposome nạp Cra ức chế khối u tới 71%, trong khi dung dịch Cra chỉ ức chế khối u 43%; Cra được bọc liposome đã cải thiện hoạt động chống ung thư lên 28%. Gan và thận được bảo vệ khỏi sự xâm nhập của tế bào lympho khi Cra được kết hợp trong liposome; giảm hoại tử cũng được quan sát thấy trong các khối u được điều trị. Hệ thống này có hai ưu điểm: giảm độc tính mô và tăng hoạt tính chống ung thư.

Priprem và cộng sự đã điều tra các hoạt động giải lo âu và nhận thức của QU ở chuột Wistar đực. Các nhà nghiên cứu đã phát triển liposome để sử dụng trong mũi, bao gồm hỗn hợp trứng phosphatidylcholine, cholesterol và QU (theo tỷ lệ 2:1:1). Đường kính trung bình của liposome là 200 nm; chúng có điện tích bề mặt âm. Phạm vi của hiệu quả đóng gói là từ 60%–80%. Huyền phù QU được phân tán trong dung dịch chứa 50% polyetylen glycol trong nước được chuẩn bị mới để uống (300 mg QU trên mỗi kg trọng lượng cơ thể), và được so sánh với các liposome QU được phân phối qua đường miệng và qua đường mũi (0,5 mg QU trong 20 μL; liều lượng: 20 μg). Các liposome QU được sử dụng bằng đường uống hoặc trực tiếp vào khoang mũi bên phải của mỗi con chuột. Cùng một liều lượng được lặp đi lặp lại cho cùng một con chuột vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Để đánh giá sự lo lắng và tác động nhận thức, sử dụng mê cung cộng cao và mê cung nước Morris, tương ứng, chuột được đánh giá hành vi của chúng sau liều đơn và lặp lại hàng ngày trong 7 ngày, 14 ngày, 21 ngày và 28 ngày. Cả liposome QU và QU đường uống đều cho thấy sự cải thiện về tác dụng nhận thức và giải lo âu. Tuy nhiên, các liposome QU trong mũi cho thấy kết quả tốt hơn nhanh hơn và với liều lượng thấp hơn so với các phương pháp điều trị khác. Tác dụng nhận thức và giải lo âu tốt nhất đối với liposome QU trong mũi có thể là do sự thay đổi của các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau, bao gồm axit gamma aminobutyric và serotonin, tương ứng.

Silymarin, một chiết xuất tiêu chuẩn hóa được biết đến thu được từ hạt của Silybum marianum (Compositae), được sử dụng để điều trị các bệnh về gan có nguồn gốc khác nhau. Tuy nhiên, nó có sinh khả dụng đường uống thấp và được hấp thu kém (20%–50%) qua đường tiêu hóa. Do đó, El-Samaligy và cộng sự đã nghiên cứu các liposome lai silymarin để sử dụng trong miệng. Silymarin gây ra hoạt động bảo vệ gan phụ thuộc vào liều lượng chống lại stress oxy hóa do carbon tetrachloride gây ra ở chuột bạch tạng. Thử nghiệm sinh học này cung cấp dữ liệu hữu ích để đánh giá hiệu quả của công thức liposomal trong má so với hỗn dịch silymarin dùng đường uống. Liposome lai Silymarin được điều chế bằng kỹ thuật bay hơi ngược, bao gồm lecithin (L), cholesterol (Ch), stearylamine (AS) và Tween 20 (T20) theo tỷ lệ mol 9:1:1:0,5. Các nghiên cứu về gan được thực hiện trên chuột bạch tạng đực nặng 180–220 g. Những con chuột nhận được 0,25 mL carbon tetrachloride trong parafin lỏng (1:1, v/v) trên 100 g trọng lượng cơ thể, trong màng bụng (ip), để gây tổn thương gan. Mức độ bảo vệ được đo bằng cách sử dụng các thông số sinh hóa, chẳng hạn như transaminase glutamic oxalacetate huyết thanh và transaminase glutamic pyruvate huyết thanh. Liposome lai silymarin được đánh giá, khi sử dụng bên má, về hoạt tính bảo vệ gan của nó. Nó làm giảm đáng kể cả hai mức độ transaminase, khi thử thách với carbon tetrachloride (ip), so với hỗn dịch silymarin dùng đường uống.

Breviscapine (bre) là một flavonoid được phân lập từ cây thuốc truyền thống Trung Quốc Erigeron breviscapus (vant.) Hand. Mazz (Compositae), đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc bảo vệ não chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ, thông qua một cơ chế chưa rõ. Để kéo dài thời gian lưu hành thuốc, giảm tần suất tiêm và sau đó cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, các liposome đa túi (MVL) (DepoFoam®) đã được tổng hợp như một hệ thống phân phối bền vững cho bre (bre-MVL). Dược động học in vitro và in vivo đã được nghiên cứu và so sánh với các liposome truyền thống có chứa bre (bre-TLs). Bre-MVL được điều chế bằng cách sử dụng quy trình nhũ hóa kép, như được mô tả bởi Kim et al90 và Katre et al91, sử dụng phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, cholesterol và triolein hoặc tricaprylin. Cả in vitro và in vivo, bre-MVL kéo dài thời gian sinh nở kéo dài đáng kể so với bre-TL. Thời gian lưu trú trung bình thu được từ nghiên cứu dược động học của bre-MVL lần lượt dài hơn khoảng 16,6 lần và 5,04 lần so với thời gian lưu trú của dung dịch bre và bre-TL. In vivo , bre-MVL đã đạt được thời lượng 4–5 ngày. Tóm lại, với tư cách là một hệ thống phân phối dự trữ lipid, MVL có thể được sử dụng thành công để phân phối bền vững breviscapine.

Để khắc phục những khó khăn về tính không hòa tan và không ổn định với dạng camptothecin (CPT) hoạt động của lactone, một chất chống ung thư mạnh, Watanabe và cộng sự đã kết hợp CPT, được phân lập từ cây Camptotheca acuminata Decne của Trung Quốc. (Nyssaceae), thành liposome PEGylated. CPT được tích hợp vào liposome bằng cách thêm liposome chứa 3,5-bis (dodecyloxy) benzoic (PO)-polyethylene glycol và bằng cách phủ lên bề mặt của liposome bằng albumin huyết thanh người (HSA-DB-L). Hoạt tính kháng khối u được đánh giá trên chuột mang ung thư biểu mô tuyến đại tràng 28. Việc điều trị chuột cái bị ung thư biểu mô tuyến kết tràng bắt đầu hai tuần sau khi cấy ghép khối u rắn bằng cách tiêm tĩnh mạch vào tĩnh mạch đuôi bên. Dung dịch CPT được sử dụng dưới dạng một lần tiêm với 1,5 mg/kg trọng lượng cơ thể và HSA-DB-L (ví dụ: 2,5 mg CPT và 25 mg lipid tổng/mL) được sử dụng dưới dạng một lần tiêm với 10 mg/kg hoặc 15 mg /kg, và một loại khác ở mức 10 mg/kg. Sự phát triển khối u ở chuột đã bị ức chế sau khi tiêm một lần HSA-DB-L vào đường tĩnh mạch ở liều 15 mg/kg. Không giảm trọng lượng cơ thể đáng kể, nhưng đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể sự tích tụ CPT trong mô khối u (gấp 9,6 lần); sự tích lũy hiệu quả hơn so với dung dịch CPT, vào 24 giờ sau khi tiêm iv. Những phát hiện này cho thấy rằng HSA-DB-L có thể tăng tính ổn định và nâng cao tác dụng chống ung thư của CPT.

Virus herpes simplex là một trong những bệnh do virus phổ biến nhất ở người. H. simplex 1 (HSV-1) và H. simplex 2 (HSV-2) đã được phân biệt bằng các biểu hiện lâm sàng, các tiêu chí sinh học và huyết thanh học. Một số loại thuốc đã được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng này, nhưng vấn đề lớn hơn hiện nay là các chủng kháng các loại thuốc này. Ngoài ra, có những trường hợp ngộ độc, đặc biệt ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Để tìm ra các chất chống vi-rút ít độc hơn, Sinico và cộng sự đã nghiên cứu trong ống nghiệm về tác dụng của việc đưa vào liposomal của tinh dầu có hoạt tính chống vi-rút, Artemisia arborescens L. (Asteraceae). Các MLV và SUV tích điện dương được điều chế bằng phương pháp tạo màng bằng sóng siêu âm, và thu được tương ứng từ phosphatidylcholine đậu nành hydro hóa và không hydro hóa. Hoạt tính kháng vi-rút của tinh dầu A. arborescens tự do so với liposome (EO), chống lại vi-rút HSV-1, đã được đánh giá. Cả MLV và SUV đều thể hiện khả năng thu hút EO tốt (lần lượt là 60% và 74%). Khi EO bị bẫy trong MLV, người ta đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể hoạt tính kháng vi-rút của A. arborescens, so với dầu tự do.

Thuật ngữ vi nhũ tương (ME) lần đầu tiên được Hoar và Schulman đưa ra vào năm 1943, để định nghĩa một hệ chất lỏng thu được bằng cách chuẩn độ, bao gồm một nhũ tương đơn giản với rượu chuỗi trung bình, chẳng hạn như hexanol hoặc pentanol; ban đầu bán trong suốt, và được chuẩn độ cho đến khi trong suốt.

ME là nhũ tương trong suốt, trong đó dầu được phân tán trong môi trường nước (hoặc ngược lại) có chứa chất hoạt động bề mặt, có hoặc không có chất đồng hoạt động bề mặt phù hợp. Những điều kiện này tạo ra một hệ thống ổn định về mặt nhiệt động, với các giọt của pha bên trong được đo ở cấp độ nano (nm). Các hoạt chất có thể được mang trong vi nhũ tương khi chúng được hòa tan trong dầu hoặc pha nước.

ME là hệ thống chứa, một khi thuốc được tách ra khỏi môi trường hòa tan thông qua một màng hoặc giao diện phải được chuyển đổi để kiểm soát sự giải phóng vào môi trường. Các hệ thống này cung cấp một môi trường hạn chế về kích thước với các thuộc tính riêng tư và có khả năng kết nối hoặc liên kết các phân tử của các nhóm thuốc khác nhau, với mục đích cải thiện khả năng hòa tan, độ ổn định mô đun hoặc hồ sơ sinh khả dụng của chúng.

Một điểm khác cần được nhấn mạnh là khả năng của các hệ thống vi nhũ tương trong việc cải thiện độ hòa tan và độ ổn định của thuốc, ngoài việc cung cấp tác dụng kéo dài; cụ thể là nhắm mục tiêu đến một số mô hoặc cơ quan nhất định của cơ thể và có thể vận chuyển các hoạt chất với các mức độ ưa nước/ưa dầu khác nhau trong cùng một công thức.

Triptolide (TP) là một hợp chất tinh khiết từ một loại thuốc truyền thống của Trung Quốc được phân lập từ cây nho giống như cây bụi, Tripterygium wilfordii Hook. họ F (Celastraceae). Nó thể hiện các đặc tính sinh học đa dạng, bao gồm các hoạt động chống viêm, ức chế miễn dịch, khả năng sinh sản và chống ung thư. Tuy nhiên, việc sử dụng lâm sàng của nó bị hạn chế do khả năng hòa tan trong nước kém và một số tác dụng độc hại. Để cải thiện những nhược điểm này, một hệ thống vi nhũ tương (ME) đã được phát triển bởi Mei và cộng sự.61 Các nhà nghiên cứu đã phát triển, mô tả và đánh giá trong ống nghiệm khả năng thẩm thấu và hoạt động chống viêm của vi nhũ tương liên quan đến TP. ME được điều chế với nước (pha nước), isopropyl myristate TP (pha dầu) và Tween 80:1,2-propylene glycol (chất hoạt động bề mặt: chất đồng hoạt động bề mặt). Công thức chứa 0,025% TP, 40% isopropyl myristate TP và 50% Tween 80 trong:1,2-propylene glycol (5:1, v/v) cho thấy cấu hình thẩm thấu cao nhất. Chứng phù chân chuột do carrageenan gây ra đã được ức chế đáng kể nhờ vi nhũ tương kết hợp TP. Kết quả cho thấy tác dụng chống viêm cao nhất của TP được kết hợp trong vi nhũ tương.

Chất chiết xuất từ cùi quả của Syagrus romanzoffiana (Cham.) Glassman (Arecaceae) được kết hợp vào nhũ tương nano o/w được điều chế bằng phương pháp đảo pha, với squalane là pha dầu và một cặp chất hoạt động bề mặt được etoxyl hóa bằng rượu oleic là chất hoạt động bề mặt không ion (Oleth-3: rượu oleyl 3OE và rượu oleic 20OE). Mezadri đã đánh giá hoạt tính chống oxy hóa của các chất chiết xuất này bằng thuốc thử DPPH và nhận thấy hoạt tính chống oxy hóa tốt, điều này rất quan trọng để xác định nồng độ của các chất chiết xuất này được sử dụng trong nhũ tương nano. Việc bổ sung chiết xuất S. romanzoffiana trong các công thức không làm thay đổi các đặc tính thu được. Đây là nghiên cứu đầu tiên liên quan đến việc phát triển các nhũ tương nano có chứa các chất chiết xuất này. Các nghiên cứu sâu hơn nên được tiến hành để hiểu rõ hơn về các hoạt động dược lý khác có liên quan khi sử dụng các vật liệu này.97

Các hệ thống phân phối thuốc có kích thước nano cho các loại thuốc thảo dược có khả năng tăng cường hoạt động sinh học và khắc phục các vấn đề liên quan đến thuốc thực vật. Tuy nhiên, những thách thức đáng kể vẫn còn đối với việc thực hiện các liệu pháp khả thi về mặt lâm sàng trong lĩnh vực này. Thử nghiệm các phương pháp mới để kiểm soát sự tương tác của vật liệu nano với các hệ thống sinh học cho thấy một số thách thức hiện tại đối với việc chuyển các công nghệ này sang các liệu pháp điều trị. Những thách thức mới trong việc phát triển các hệ thống phân phối thuốc dựa trên công nghệ nano bao gồm: tính khả thi của các quy trình mở rộng quy mô giúp đưa các kỹ thuật điều trị sáng tạo ra thị trường một cách nhanh chóng và khả năng có được các hệ thống đa chức năng để đáp ứng một số yêu cầu sinh học và điều trị. Một số thách thức mới khác bao gồm thăm dò hiệu quả nhắm mục tiêu của các hạt nano và đáp ứng các tiêu chuẩn quốc tế về độc tính và khả năng tương thích sinh học của chúng.